Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Participación de las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno en la transformación celular y en la modulación de la radiosensibilidad |
| Autor: | Policastro, Lucía Laura |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | CONICET - Comisión Nacional de Energía Atómica (CNEA). Departamento de Radiobiología
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| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 2002 |
| Fecha en portada: | 2002 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Biológicas |
| Director: | Durán, Hebe Alicia |
| Idioma: | Español |
| Tema: | biología/radiobiología
biología/bioquímica
biología/biomedicina
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3543_Policastro |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3543_Policastro.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3543_Policastro |
| Ubicación: | Dep.BIO 003543 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Policastro, Lucía Laura. (2002). Participación de las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno en la transformación celular y en la modulación de la radiosensibilidad. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3543_Policastro |
Resumen:
Las poblaciones celulares en un organismo están estrictamente controladas por elbalance de señales complejas que estimulan o inhiben la proliferación,diferenciación y sobrevida de las células. Existen evidencias experimentales quesugieren que las especies reactivos del oxigeno estón involucradas en eldesarrollo del cancer. El primer objetivo de este trabajo fue evaluar laparticipación de las especies reactivos del oxígeno en los mecanismos deproliferación y transformación celular y modular los niveles de estas especies a finde inhibir la proliferación y de esta forma controlar el crecimiento tumoral. Losresultados demostraron que existe un aumento de la actividad de superóxidodismutasa y una disminución de los niveles de catalasa y glutatión peroxidasa,enzimas disipadoras de peróxido de hidrógeno, en función de la malignidad. Estedesbalance enzimótico se correlacionó con aumento de la producción deperóxido de hidrógeno. La disipación de peróxido de hidrógeno de maneraexógena mediante tratamientos con catalasa inhibió la proliferación en líneascelulares de diversos orígenes tisulares y de organismos diferentes, lo que sugiereque la participación del peróxido de hidrógeno en el control de la proliferaciónsería un fenómeno general. Por otro lado, tratamientos con catalasa inhibieron eldesarrollo de tumores experimentales. En concordancia con estos resultados, sedemostró que la transfección estable del cDNA de la catalasa en una líneacelular tumoral humana, disminuyó la tasa de proliferación y revirtiócaracterísticas de fenotipo maligno. Con respecto a los mecanismos de lainhibiciónde proliferación por secuestro de peróxido de hidrógeno, se demostróaumento de los niveles de óxido nítrico en los tratamientos con catalasa,sugiriendoa esta especie como un posible mediador de esta vía. Por otro lado, dado que la radioterapia constituye junto a la quimioterapia unade las principales formas de tratamiento contra el crecimiento tumoral, elsegundo objetivo de esta tesis fue la caracterización de la radiosensibilidadintrínseca de líneas celulares con diferente grado de malignidad, de la respuestacelular a diferentes tipos de radiaciones ionizantes y el estudio del efecto delóxido nítrico como posible radiosensibilizador selectivo de las células tumorales. Los estudios de radiosensibilidad intrínseca demostraron un aumento de laradiorresistencia en función de la malignidad en las células tumorales de ratónevaluadas, que no se manifestó en las células de origen humano. Con respecto alas irradiaciones con haces de protones y de litio en comparación con laradiación gamma, se demostró un aumento de la eficiencia biológica relativa (RBE) en función de la transferencia lineal de energía (LET) de la radiación, queresultó consistente con los datos bibliográficos. Por otro lado, los estudios de laacción del óxido nítrico mostraron un mayor efecto radiosensibilizador en lascélulas con mayor capacidad tumorigénica. Este efecto podría ser explicado porel estado prooxidativo basal de las células mas malignas, que potenciaría laacción de la radiación. Se demostró también la acción del óxido nítrico comoradiosensibílizadoren tumores experimentales. Estos resultados sugieren la posibilidad de explorar terapias antioxidantesespecíficas y radiosensibílizadores selectivos para el control del crecimientotumoral.
Abstract:
Cell populations in a living organism are strictly controlled by the balance ofcomplex signaling systems, which stimulate or inhibit cell proliferation,dífferentiation and survival. Substantial experimental evidence suggests a role ofreactive oxygen species in the development of cancer. The first aim of the presentstudy was to evaluate the involvement of reactive oxygen species in themechanisms of cell proliferation and transformation and to modulate the levels ofthese species to inhibit proliferation and thus control tumor growth. The resultsshowed an increase in superoxide dismutase activity and a fall in the activities of H2O2-detoxifying enzymes, catalase and glutathione peroxidase, as a function ofmalignancy. This imbalance in the antioxidant system was coupled to a rise in thelevels of H2O2. The exogenous removal of H2O2 by treatment with catalase inducedan inhibition of proliferation in all the tested cell lines of different tissues from severalspecies, suggesting that the regulation of proliferation by H2O2 would be a generalphenomenon. Moreover, in vivo treatments with catalase inhibited the growth ofexperimental tumors. Furthermore, the rate of proliferation was inhibited and somefeatures of malignant phenotype were reversed by a stable transfection of thecDNA of catalase in a human tumor cell line. Regarding the mechanisms of theinhibition of cell proliferation by scavenging H2O2,an increase in the levels of nitricoxide by treatment with catalase was found, suggesting that nitricoxide could bea mediator of this signaling pathway. Taking into account that radiotherapy coupled to chemotherapy is one of themain forms of treatment for cancer, the second aim of this study was tocharacterize the intrinsic radiosensitivity of cell lines with different degrees ofmalignancy, the cellular response to different types of ionizing radiation and theeffect of nitricoxide as a possible selective radiosensitizer of tumor cells. The studies of intrinsic radiosensitivity demonstrated an increase in radioresistanceas a function of malignancy in the mouse tumor cells evaluated. However, thiscorrelation was not found in the human cells tested. Regarding proton and Lithiumbeam irradiations as compared with gamma irradiations, an increase in relativebiological effectiveness (RBE)as a function of the linear energy transfer (LET) wasfound, which was consistent with previous reports. Furthermore, the studies of theaction of nitric oxide resulted in a greater radiosensitizing effect on the moretumorigenic cells. These differential effects could be due to the basal prooxidativestate of the more malignant cells that could potentiate the effect of radiation. Theradiosensitizing effect of nitric oxide on experimental tumors was alsodemonstrated. These results suggest the possibility of exploríng specific antioxidant therapies andselective radiosensitizers for the control of tumor growth.
Citación:
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Policastro, Lucía Laura. (2002). Participación de las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno en la transformación celular y en la modulación de la radiosensibilidad. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3543_Policastro
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Policastro, Lucía Laura. "Participación de las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno en la transformación celular y en la modulación de la radiosensibilidad". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2002.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3543_Policastro
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