Efecto de los péptidos formilados en la regulación del receptor para el fragmento Fc de inmunologlobulina G de tipo I (FcyRI) en monocitos humanos

Beigier Bompadre, Macarena

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Efecto de los péptidos formilados en la regulación del receptor para el fragmento Fc de inmunologlobulina G de tipo I (FcyRI) en monocitos humanos
Título alternativo:	Effect of formyl peptides in the regulation of the type I receptor for the Fc portion of immunoglobulin G (FcyRI) in human monocytes
Autor:	Beigier Bompadre, Macarena
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires (ANM). Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex" (IIHEMA). Sección Inmunología
Publicación en la Web:	2017-03-01
Fecha de defensa:	2002
Fecha en portada:	2002
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor en Ciencias Biológicas
Director:	Isturiz, Martín A.
Idioma:	Español
Tema:	biología/inmunología
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3529_BeigierBompadre
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3529_BeigierBompadre.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3529_BeigierBompadre
Ubicación:	Dep.BIO 003529
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Beigier Bompadre, Macarena. (2002). Efecto de los péptidos formilados en la regulación del receptor para el fragmento Fc de inmunologlobulina G de tipo I (FcyRI) en monocitos humanos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3529_BeigierBompadre

Resumen:

En un fenómeno inflamatorio se produce la migración unidireccional (quimiotaxis) de los polimorfonucleares neutrófilos hacia el foco inflamatorio,seguidos luego por los monocitos sanguíneos. Esta migración es la respuestaal gradiente de concentración de un agente quimiotáctico determinado, como elleucotrieno B4 o las quimioquinas. También existen productos como lospéptidos formilados, que son quimiotácticos para monocitos y neutrófilos. Estospéptidos formilados son productos de clivaje de proteínas bacterianas omitocondriales. Los receptores para la porción Fc de lgG (FcγRs) son capaces deinterconectar la especificidad de los anticuerpos con las funciones efectoras delos monocitos y neutrófilos. Tres clases de FCyRshan sido identificados en losleucocitos humanos: FcγRI, FcγRII y FcγRIII. El FcγRI es un receptor de altaafinidad capaz de mediar Ia fagocitosis y Ia citotoxicidad celular dependiente deanticuerpos (ADCC). Este receptor se expresa constitutivamente en lasuperficie de los fagocitos mononucleares y su expresión es aumentada porcitoquinas como el interferón-γ (IFN-γ)y la interleukina-10 (IL-10). En este trabajo, se ha demostrado que la preincubación de los monocitoshumanos con el péptido formilado prototipo N-formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP) fue capaz de inhibir la expresión del FcγRI inducida por IFN-γ e IL-10. Esta inhibición se correlacionó con la inhibición de funciones dependientes del FcγRI como la ADCC y Ia fagocitosis, pero el FMLP no afectó otras funcionesmediadas por el IFN-γ o la IL-10. El mecanismo de acción del FMLP cuando fueagregado antes que las citoquinas, involucraría la activación de las Mitogen Activated Kinases (MAPKs) p38 y Erk1/2, pero no de la proteín kinasa C (pKC). Asu vez, el FMLP no modificó ni la expresión de los receptores para IFN-γ o IL-1Oni la fosforilación del factor de transcripción STAT-1. Por otra parte, el FMLP también inhibió la expresión del FcγRI enmonocitos humanos previamente activados con IFN-γ. Sin embargo, en estecaso, el FMLP no modificó la expresión del FcγRI en células pretratadas con IL-10. Sobrenadantes obtenidos de monocitos tratados primero con IFN-γ y luegocon FMLP, indujeron la disminución de la expresión del FcγRI en monocitosnaive. Este efecto estaria mediado por serin y metaloproteasas. A su vez,sobrenadantes provenientes de neutrófilos tratados con FMLP también fueroncapaces de inducir la disminución del FcγRI en monocitos naive. En un modelo murino de inflamación crónica, el FMLP indujo ladisminución de la expresión de FcγRs en macrófagos activados con IFN-γ. En pacientes con tuberculosis pulmonar activa, el IFN-γ y la IL-1Oindujeron el aumento en la expresión del FCγRI en los monocitos. Sin embargo,el FMLP no fue capaz de disminuir la expresión del FCγRI inducida por estascitoquinas. Además, sobrenadantes de neutrófilos tratados con FMLPprovenientes de estos pacientes no alteraron la expresión del FCγRI enmonocitos naive. Este trabajo contribuye a la comprensión global de los mecanismosmediante los cuales agentes conocidos como pro-inflamatorios pueden tenerfunciones anti-inflamatorias en determinadas circunstancias. Este efecto antiinflamatoriodel FMLP funcionaría como mecanismo de atenuación de unarespuesta inflamatoria exacerbada por parte del huésped. El hecho de que losmonocitos de los pacientes con tuberculosis pulmonar activa no presentenestos mecanismos concuerda con esta interpretación.

Abstract:

In the course of the inflammatory phenomenon, polymorphonuclearneutrophils migrate unidirectionally (chemotaxis) towards the inflammatoryfocus, followed by monocytes. This migration occurs in response to theconcentration gradient of a chemotactic agent, such as leukotriene B4 orchemokines. Molecules such as formylpeptides are chemotactic for neutrophilsand monocytes. These peptides are cleavage products of bacterial andmitochondrial proteins. The receptors for the Fc portion of IgG (FCγRs) act as a bridge betweenthe specificity of antibodies and the effector functions of monocytes andneutrophils. Three classes of FcγRs have been identified on human leukocytes: FcγRI, FcγRII and FcγRIII. FcγRI is a high affinity receptor that mediatesphagocytosis and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Thisreceptor is constitutively expressed on mononuclear phagocytes and itsexpression is enhanced by interferon-γ (IFN-γ) and interleukine-1O (IL-10). In this study, it has been demonstrated that pre-incubation of humanmonocytes with the prototypic formyl peptide N-formyI-methionyl-leucyl-phenylalanine (FMLP) inhibited the expression of FcγRI induced by IFN-γ or IL-10. This inhibition correlated with the inhibition of FcγRI-dependent functions such as ADCC and phagocytosis. However, FMLP did not affect other functionsmodulated by IFN-γ or IL-10. When FMLP was added to human monocytes beforethese cytokines, Mitogen Activated Kinases (MAPKs) p38 and Erk1/2, but notprotein kinase C (pKC), were involved in the FMLP-mediated inhibition. FMLPaltered neither the expression of IFN-γ/IL-10 receptors nor the phosphorylation ofthe transcription factor STAT1. On the other hand, FMLP also inhibited the expression of FcγRI in humanmonocytes that had been previously treated with IFN-γ. However, FMLP did notalter the expression of FcγRI in monocytes previously treated with IL-10. Supernatants obtained from monocytes treated first with IFN-γ and later with FMLP downregulated the expression of FcγRI on naive human monocytes. Thiseffect was mediated by serine and metalloproteases. Moreover, this effect wasalso observed when using supernatants from FMLP-treated human neutrophils. In a murine model of chronic inflammation, FMLP downregulated theexpression of FcγRd on IFN-γ-activated macrophages. In patients with active pulmonary tuberculosis, IFN-γ and IL-1Oupregulated the expression of FcγRI. However, FMLP was not capable ofdownregulating the expression FcγRI induced by these cytokines. Besides, FMLP-treated neutrophils from these patients did not modify the expression of FcγRI on naive monocytes. This study contributes to the understanding of inflammatory phenomena. We have demonstrated that well-known pro-inflammatory molecules couldbehave, under certain circumstances, as anti-inflammatory agents. This antiinflammatoryeffect of FMLP would attenuate an exacerbated host immuneresponse. The fact that monocytes from tuberculosis patients lack these antiinflammatorymechanisms is in agreement with this interpretation.

Citación:

---------- APA ----------

Beigier Bompadre, Macarena. (2002). Efecto de los péptidos formilados en la regulación del receptor para el fragmento Fc de inmunologlobulina G de tipo I (FcyRI) en monocitos humanos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3529_BeigierBompadre

---------- CHICAGO ----------

Beigier Bompadre, Macarena. "Efecto de los péptidos formilados en la regulación del receptor para el fragmento Fc de inmunologlobulina G de tipo I (FcyRI) en monocitos humanos". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2002.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3529_BeigierBompadre

Estadísticas:

Descargas totales desde :

Navegar

Colección

Tesis Doctoral