Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Rol de las proteínas ribosomales P de Trypanosoma cruzi en lasgeneración de anticuerpos con autorreactividad funcional en la cardiomiopatía crónica chagásica |
| Autor: | Mahler, Evelina Bárbara |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Instituto de Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI). Laboratorio de Biología Molecular de la Enfermedad de Chagas
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| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 2002 |
| Fecha en portada: | 2002 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Biología |
| Director: | Levin, Mariano J. |
| Idioma: | Español |
| Tema: | biología/inmunología
biología/patobiología
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3516_Mahler |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3516_Mahler.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3516_Mahler |
| Ubicación: | BIO 003516 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Mahler, Evelina Bárbara. (2002). Rol de las proteínas ribosomales P de Trypanosoma cruzi en lasgeneración de anticuerpos con autorreactividad funcional en la cardiomiopatía crónica chagásica. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3516_Mahler |
Resumen:
La cardiomiopatía crónica chagásica (CCCh) se caracteriza por su complejasintomatología arritmogénica presentando diversos disturbios que incluyen arritmiasventriculares y disfunción de nódulo sinusal, cuya progresión puede llevar a la muertesúbita. Pese a que la CCCh es la resultante de un complejo número de factores, nuestrogrupo ha demostrado que los anticuerpos que se generan contra las proteínasribosomales P de T.cruzi en los pacientes podrían ejercer efectos patogénicos “nodeseados” por reacción cruzada sobre el tejido cardíaco (estimulando los receptores β1-Ay M2-Ch). En este trabajo demostramos la prevalencia de anticuerpos que reconocenreceptores cardiovasculares en la CCCh y su correlación con la sintomatologíaarritmogénica de los pacientes. Investigamos el rol que desempeña la región C-terminalde la proteína ribosomal TcP2β,el péptido R13, en la generación de los anticuerpos quereaccionan en forma cruzada por un tanto con los receptores β1-A como con losreceptores M2-Ch por un mecanismo de mimetismo molecular. Se demostró que losanticuerpos anti-R13 ejercen un efecto sobre la contractilidad de cardiomiocitos y sobrela cascada de señalización asociada a los receptores acoplados a proteína G. El estudiofino de los anticuerpos anti-R13 de diversos pacientes con CCCh y la caracterización deun anticuerpo monoclonal anti-R13 demostraron la heterogeneidad entre estosanticuerpos que fueron generados por un mismo antígeno pero con especificidaddiferencial hacia los receptores cardíacos. El estudio de la especificidad de estosanticuerpos explicaría elementos de la compleja sintomatología en la CCCh. Finalmente, se construyó una biblioteca combinatorial de anticuerpos a partir de médulaósea de un paciente con CCCh y se identificaron anticuerpos recombinantes humanosanti-R13 que reproducen algunas de las características de los anticuerpos policlonales yel anticuerpo monoclonal. Esta biblioteca constituye una herramienta importante paracomprender más profundamente los mecanismos moleculares implicados en lageneración de anticuerpos con efectos cardíacos patogénicos y podrían permitir eldiseño de estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida del paciente con CCCh.
Abstract:
Chronic Chagas' Heart Disease (cChHD) is characterized by a complex arrhythmogenicsymptomatology, displaying various dísturbances including ventricular arrhythmias andsinus node dysfunction, leading in many cases to sudden death. Even if the pathogenesisof cChHD is the result of a multiple símultneaous events, our group demonstrated thatcross-reactive antibodies raised against T.cruzi ribosomal P proteins could exertpathogenic effects on heart membranes (stimulating β1-adrenergic and M2-cholínergicreceptors). In this work, we investigated the prevalence of antibodies that stimulate G proteincoupled receptors (GPCR) and their clinical correlation with electrical disordersamongst patients with cChHD. We further investigated the role of the C-terminal regionof TcP2β, peptide R13, in raising antibodies that cross react with both β1-adrenergicand M2-cholinergic receptors by a mechanism of molecular mimicry. The ability ofanti-R13 antibodies to exert various effects on the contractility and signal transductionassociated with GPCR in cardiomyocytes was demonstrated. The detailed studies onanti-R13 antibodies purified from different cChHD patients and the characterization ofan anti-R13 monoclonal antibody provided further insight on the heterogeneous featuresof these antibodies that are generated against a common antigen but display differentialspecificity on cardiac receptors. The study of the fine specificity of anti-R13 antibodiesallowed us to understand part of the complex symptomatology of cChHD. Finally, acombinatorial antibody library, made from bone marrow of a cChHD donor, wasconstructed. Anti-R13 recombinant human Fab fragments were identified and theirproperties compared to the observed features in the policlonal response and the murinemonoclonal antibody. This library represents an important tool to gain further insightinto the molecular mechanisms underlying the generation of cross-reactive antibodieswith pathogenic effects on the human heart in cChHD and could provide some elementsto design new therapeutic strategies.
Citación:
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Mahler, Evelina Bárbara. (2002). Rol de las proteínas ribosomales P de Trypanosoma cruzi en lasgeneración de anticuerpos con autorreactividad funcional en la cardiomiopatía crónica chagásica. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3516_Mahler
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Mahler, Evelina Bárbara. "Rol de las proteínas ribosomales P de Trypanosoma cruzi en lasgeneración de anticuerpos con autorreactividad funcional en la cardiomiopatía crónica chagásica". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2002.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3516_Mahler
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