Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1 |
| Autor: | Ceballos, Ana |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología, Parasitología e Inmunología
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| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 2002 |
| Fecha en portada: | 2002 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Martínez Peralta, Liliana |
| Idioma: | Español |
| Tema: | biología/virología
biología/biomedicina
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3483_Ceballos |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3483_Ceballos.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3483_Ceballos |
| Ubicación: | Dep.QUI 003483 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ceballos, Ana. (2002). Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3483_Ceballos |
Resumen:
El 95% de los niños infectados con HIV-1 en el mundo contraen la infección por transmisiónvertical. En la Argentina han sido informados hasta septiembre del 2001 1260 niños con SIDA,que corresponde al 7% del total de casos, el más alto de América Latina. Se han descripto muchos factores, virológicos e inmunológicos, que inciden sobre la tasa detransmisión. Actualmente existen protocolos eficaces de tratamiento antiviral y deprocedimientos obstétricos para la prevención de la transmisión vertical. Sin embargo, el costode los tratamientos resulta muy oneroso para los países en vías de desarrollo, por lo cual se estámuy lejos de la resolución del problema. Por otro lado, el diagnóstico de la infección del niñonacido de madre infectada es más complejo que el del adulto, dada la persistencia de IgGmaternas durante los primeros 12 meses de vida. Esta tesis aborda la transmisión vertical del HIV-1 desde distintos enfoques. Inicialmente serealizó un estudio de población en Buenos Aires y alrededores, para evaluar el éxito de lasestrategias implementadas para prevenir la transmisión vertical desde 1993 hasta 2001, con elestudio de 874 familias. Se demostró un aumento gradual en el número de madres y niños quesiguieron el protocolo ACTG 076 (AZT para la prevención de la transmisión vertical) quealcanzó un 80% en el período 1999-2000. Se registró un aumento en el número de niñosnacidos por cesárea que alcanzó un 54.8% durante 1999-2000 contra un 19.4 en 1993-1995. Laefectividad de estas medidas se vio reflejada en la disminución de la tasa de transmisión madrea hijo de 37,3% en el período 1993-1995 a 6.5% en el año 2001. Sin embargo, un porcentajeconstante de mujeres (12%) continuaron amamantando en el período estudiado, desde 1993hasta el 2000. El porcentaje de mujeres que se enteraron de su infección luego del nacimientodel niño también fue del 12%. Estos resultados muestran la necesidad de implementarestrategias adicionales que generalicen la educación, la consulta y el diagnóstico en las mujeresjóvenes y sus parejas. Se estudió la eficiencia de la detección de la IgA específica en l4l niños, 46 tratados bajoprotocolo ACTG 076 y 95 no tratados, demostrando que no se encontraron diferenciassignificativas respecto a los niños no tratados, a pesar de que la sensibilidad es menor en losniños tratados. Al cuantificar los sueros de estos niños se observan títulos menores en los niñostratados. Sin embargo, esto no altera la detección e indica el valor de la prueba en niñostratados, que hoy en día son la mayoría. Se estudió la reactividad frente a péptidos del V3 loop del gen env de variantes localesrecombinantes y de los subtipos B y F de 22 madres transmisoras y 22 no transmisoras de lainfección. Se demostró una mayor reactividad en las muestras de plasma de las madres notransmisoras frente a las transmisoras con el péptido SF2 y B/F, y además una diferenciasignificativa en la reactividad general frente al péptido recombínante B/F local. Esto indicaría laimportancia de la inmunidad humoral en la protección frente a la transmisión vertical del HIV-1. Estos resultados apoyarían el uso de inmunosueros para evitar la transmisión madre a hijo. No se encontraron diferencias significativas entre madres tratadas y no tratadas conantirretrovirales. La transmisión vertical del HIV-1 ocurre predominantemente en el parto, presumiblemente através del contacto con líquidos y sangre materna. La oxitocina y las prostaglandinas (PGs) sonhormonas que inducen el trabajo de parto fisiológicamente, y que son aplicadas en formaterapéutica para activar el proceso del nacimiento. Por otro lado, la oxitocina interviene en lalactancia materna. Se estudió la acción de dichas hormonas in vitro sobre la replicación del HIV-1. Se demostró que la PGF2α disminuye transitoriamente la producción del antígeno p24en células persistentemente infectadas con HIV-1 y no en células con infección aguda, mientrasque la oxitocina y la PGE2 no produjeron ninguna variación en la cantidad de virus. Estodemuestra que tanto la oxitocina como la prostaglandina se pueden utilizar terapéuticamente sintemor a que potencien la replicación viral en el momento del parto. Finalmente se analizó la variabilidad viral en casos de transmisión a niños utilizando métodosmoleculares, filogenéticos y de evolución simulada. Se demostraron dos casos de transmisiónhorizontal de padre a hijo. Aunque estos casos deben ser considerados excepcionales en laclínica, sin embargo, el conocimiento de estas excepciones ayuda a limitar las oportunidades dela transmisión del HIV-1 en lugares poco comunes tales como en el seno familiar y, dado que,la extensión de la epidemia es considerable, podrían presentarse más casos de este tipo en elfuturo. Por otro lado, por demanda legal, se demostró un evento de transmisión ocunido 7 añosantes de la obtención de las muestras entre un donante, una madre receptora de la transfusión ysu hijo. Estos métodos podrían utilizarse en casos semejantes en los cuales no se cuenta condatos epidemiológicos y clínicos suficientes y se debe corroborar un hecho de transmisión. Por otro lado, se analizó la variabilidad viral en cuatro casos de seroconversión materna duranteel embarazo y/o la lactancia y se observó que las madres presentaban poblaciones virales conbaja variabilidad. A pesar de la similitud entre las variantes maternas, no se observó unfenómeno de selección en la transmisión, las madres pudieron transmitir múltiples variantesvirales a sus hijos. Esto puede deberse a la falta de madurez de la respuesta inmune materna,que parecería jugar un papel importante en el origen de la variabilidad viral del gen env y en losmecanismos de selección viral durante la trasnmisión vertical del HIV-1. Estos casos de seroconversión durante el embarazo y transmisión de la infección al niñomuestran la necesidad de realizar diagnósticos durante y después del embarazo. Además, enpoblaciones donde la incidencia de HIV entre las mujeres jóvenes es alta, se deberia repetir eldiagnóstico en los últimos meses del embarazo o en el parto, las cuales permitirían implementarintervenciones para prevenir la transmisión vertical.
Abstract:
Vertical transmission is responsible for 95% of the children infected with HIV-1 in the wordl. In Argentina until September 2001, 1260 children with AIDS were reported, 7% of total AIDScases in the country, the highest level of Latin America. Many different factors, whether virological or immunological, have been described to have aneffect on the transmission rate. There are now efficacious treatment protocols as well asobstetric procedures to avoid vertical transmission. However, the cost of these treatments is toohigh for developing countries, therefore the problem is far from being solved. Further, thediagnosis of pediatric HIV infection is more complicated than that of the adult, due to thepersistence of maternal IgG during the first 12 months of life. This tesis faces the problem of vertical transmission from different sides. Initially a study wasperformed to evaluate the success of a National Program for the prevention of mother to childtransmission (MTCT) in 874 mother-infant pairs from Buenos Aires and its surroundings. Thispopulation was referred to the National Reference Center for AIDS for diagnosis of neonatalinfection during 1993-2000. The data revealed a substantial increase in the percentage in theuse of antiretroviral therapy during pregnancy from 3.2% in 1993-1994 to 73.1% in 1999-2000. An increase in the use of Caesarean section (reaching 54.8% in 1999-2000) was observed. However, the proportion of HIV-infected women who continued to breast feed their childrenremained steady (around 12%). The general improvement of the conditions to decrease MTCTresulted in a significant decrease of infected infants from 37.3% before 1995 to 10.7% in 1999-2000,and even 6.5% during 2001. Data on the time of diagnosis indicates that only 42.7% ofthe women knew about their HIV status before pregnancy, 44.8 during pregnancy and 12.3%after the birth of their child. The main risk factor for HIV infection of the mothers washeterosexual contact (73%) and for fathers was injection drug use (67 %). These results pointout the urgent need to develop additional strategies to generalize education, counseling, andtesting of young women. The efficiency of IgA detection was studied in children treated under protocol O76, showing nosignificant differences with the untreated children, in spite of a lower sensitivity in treatedchildren. Samples of this groups of children were quantified and the titers for IgA were lower intreated childre. However, this fact doesnt alterate the detection possibilities. These results showthe usefulness of this test in ACTG 076 treated children, which today are the majority. The reactivity to V3 loop peptides from env gen of local recombinant forms as well as B & Fsubtypes was analysed in plasma samples of 22 HIV-transmitting and 22 non transmittingmothers. A higher reactivity was shown in the samples of non transmitting mothers comparedto the transmitting ones. Further, there was a general significant reactivity to the B/Frecombinant local peptide. These results would point out the importance of humoral immunityin the protection for vertical transmission of HIV-1 and would support the use of hiperimmunesera to avoid mother to child transmission. No significant differences were found betweentreated and non treated mothers. Mother to child transmision of HIV occurs mainly during birth, probably through the contactwith maternal blood and liquids. Oxytocin and prostaglandins (PGs) are hormones involved inlabor and are used clinically for its induction. The effect of oxytocin, PGF2α, and PGE2 on HIV-lreplication in vitro was analysed. No significant effect on p24 antigen production in acutely orpersistently infected cells was found within the range of concentrations of oxytocin or PGsassayed, except for a transient decrease in persistently infected cells treated with 1μM PGF2α. These results showed that oxytocin and PGs could be used clinically for labor induction withoutany direct enhancement in viral production. Finally, viral variability in cases of transmission of HIV to children was analysed by means ofmollecular, filogenetic and simulated evolution methods. Two cases of father to child horizontaltransmission were proven with filogenetic methods. Even if these cases should be considered asexceptional in the clinical experience, nevertheless their knowledge helps to limitate theopportunities of HIV transmission in such uncommon places as the nuclear family. Further,since the epidemics is in expansion, new cases like those could appear in the future. By legaldemand on our laboartory, an event of transmission which happenned 7 years before wasshown with simulated evolution. This event included a male blood donor, a woman receptor ofthe transfussion during puerperium and her son. These methods could be used in similarsituations in which the epidemiological and clinical data are insufficient and a transmissionevent has to be ascertained. Also, viral variability was analysed by means of mollecular cloning in four cases of maternalseroconversion during pregnancy and/or lactancy. Maternal viral populations presented lowvariability. In spite of the maternal variant likeness, no apparent selection was observed inmother to child transmission, and the children showed multiple variants shown in therrespective mothers. This could be due to the lack of maturity in the immune response of themothers, which would apparently play an important rol in the origin of the variability of theenv gen and in the mechanisms of viral selection during mother to child transmission of HIV. The mentioned cases of seroconversion show the need to strenghten the counseling ans testingof HIV during pregnancy. Further, in populations where HIV incidence is high, diagnosisshould be repeated in the last trimester, to be able to take interventions to avoid mother to childtransmission.
Citación:
---------- APA ----------
Ceballos, Ana. (2002). Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3483_Ceballos
---------- CHICAGO ----------
Ceballos, Ana. "Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2002.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3483_Ceballos
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