Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria |
| Título alternativo: | Type I tyrosine-kinase receptors (erbB-1, erbB-3 and erbB-4) and Heregulin in experimental models of mammary carcinogenesis |
| Autor: | Balañá, María Eugenia |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME)
|
| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 1998 |
| Fecha en portada: | 1998 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Elizalde, Patricia |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CANCER DE MAMA; RECEPTORES ERBBS; HEREGULINA; RECEPTOR TIPO I DE IGF; PROGESTAGENOSBREAST CANCER; ERBBS RECEPTORS; HEREGULIN; IGF TYPE I RECEPTOR; PROGESTINS |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3115_Balana |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3115_Balana.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3115_Balana |
| Ubicación: | BIO 003115 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Balañá, María Eugenia. (1998). Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3115_Balana |
Resumen:
La alta incidencia de cáncer de mama ha creado la necesidad de comprender elfuncionamiento de las vias regulatorias de la glándula mamaria. Las alteraciones en laexpresión y vias de señalización de los factores de crecimiento parecen críticas en eldesarrollo y progresión de las neoplasias de mama. El conocimiento de los circuitosregulatorios del crecimiento celular en la glándula mamaria es de suma importancia parala prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama. Con este objetivo, se haprestado significativa atención a los miembros de la familia de ligandos de los erbBs y susreceptores con actividad de tirosina-quinasa en células mamarias tanto normales comotransformadas. En el presente estudio se demostró la existencia de interacciones entre lasvías de señalización de los progestágenos y las vias de la heregulina (HRG) y los erBs entumores mamarios. Se utilizó un modelo de carcinogénesis hormonal, en el cual elprogestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) indujo la aparición deadenocarcinomas mamarios en hembras vírgenes de la cepa Balb/c. Los estudios de losreceptores con actividad de tirosina quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4 ) y de suligando, HRG, fueron realizados utilizando tres tipos de tumores del modelo decarcinogenesis inducida por MPA: tumores ductales progestágeno- dependientes (HD) conaltos niveles de receptores para estrógenos (RE) y progesterona (RP), las variantestumorales progestágeno - independientes (HI) de los anteriores, que si bien conservan los RE y RP proliferan de manera MPA- independiente y tumores hormono- independientesde origen lobulillar que carecen de RE y RP. Se encontró sobreexpresión de erbB-2 yerbB-3 y bajos niveles de expresión de erbB-4 en todos los tumores estudiados. En todoslos tumores lobulillares y en uno de los ductales la sobreexpresión del erbB-4 se debió aamplificación génica. Los mismos patrones de expresión se mantuvieron en los cultivosprimarios de células epiteliales provenientes de estos tumores. El MPA indujo unaregulación positiva de la expresión de ARNm de HRG, erbB-2 y erbB-3 en las líneastumorales HD. La progresión hacia un fenotipo progestágeno independiente (HI) seacompañó de una mayor expresión constitutiva de HRG, erbB-2 y erbB-3. La expresiónde HRG se detectó en las células tumorales epiteliales, indicando que la HRG actuaría através de un mecanismo autocrino en cancer de mama. Al tratar células epiteliales malignas con oligodeoxinucleótidos antisentido (ASODN-1)al ARNm del erbB-2, se encontró una inhibición del crecimiento inducido por MPA enlas líneas tumorales HD y del crecimiento autónomo de las líneas tumorales HI. Losmismos niveles de inhibición se obtuvieron usando ASODN-2 dirigidos a la secuenciaconsenso de tirosina- quinasa. El hecho de no haber encontrado efectos sinérgicos al tratarcon una combinación de ambos ASODNs y MPA, otorgaria al oncogen erbB-2 unaparticipación crítica en la proliferación mediada por MPA y el crecimiento autónomo decélulas HI. La HRG indujo un potente efecto proliferativo en en cultivos primarios decélulas HD y potenció el efecto mitogénico del MPA. En las células HI, que exhibieronfosforilación constitutiva del receptor erbB-2 , el tratamiento con HRG no tuvo efectoalguno sobre la proliferación, aportando evidencias de que la sobreexpresión del erbB-2 ysu activación constitutiva conferida a estas células una ventaja proliferativa. El bloqueo dela síntesis endógena de HRG con ASODNs al ARNm de HRG en células HD inhibió elcrecimiento inducido por MPA. El tratamiento de estas células tanto con HRG como con MPA resultó en la fosforilación en tirosina del erbB-2 y el erbB-3. Estos resultadosindican que la HRG actuaría como mediador del efecto proliferativo del MPA. Seencontraron los mismos resultados in vivo, en tumores proveniente de ratones tratadoscon MPA. Además, los efectos proliferativos tanto del MPA como de HRG, fueronabolidos cuando las células se trataron con ASODNs al ARNm del erbB-2, otorgando alerbB-2 una participación fundamental en el crecimiento inducido por HRG. Finalmente, elbloqueo de la expresión del receptor tipo l de IGF (IGF-R I) con ASODNs especificosresultó en la completa inhibición de los efectos proliferativos de HRG, demostrando que lapresencia de un IGF-R I funcional es esencial para la actividad mitogénica de HRG. Estosresultados aportan la primera evidencia de interacciones entre las vias de transducción deprogestágenosy de HRG/erbBs en cáncer de mama y la primera demostración de que losefectos proliferativos de HRG requieren de IGF- R I.
Abstract:
The high incidence of breast cancer has created a compelling need to understand thegrowth regulatory pathways that function in the mammary gland. Alterations ofgrowth factor pathways appear to be important in the development of breast cancer. The knowledge of the regulatory circuits for cell growth in the mammary gland willhelp us in prevention, diagnosis and treatment of the disease. The members of theerbB family of ligands and the receptor tyrosine kinases have received significantattention because of their involvement in proliferation of normal and transformedmammary cells. The present study addressed links between progestin and heregulin (HRG)/erbBssignaling pathways in mammary tumors. An experimental model of hormonalcarcinogenesis, in which the synthetic progestin medroxyprogesterone acetate (MPA)induced mammary adenocarcinomas in female Balb/c mice, was used. Three typesof tumors from the MPA-induced model of mammary carcinogenesis were included inthis study. The first type were ductal progestin-dependent (HD) tumor lines that require MPA administration for their in vivo growth and express high levels of ER and PRcontent. The second were their progestin-independent (HI) variants, that are able togrow in absence of MPA administration. These HI tumors, in spite of an MPA independentpattern of growth, retain ER and PR expression. The third type of tumorsanalyzed were MPA-induced mammary carcinomas of lobular origin that lack ER and PR expression and evidence a HI behavior. Overexpression of erbB-2 and erbB-3 andlow levels of erbB-4 expression were found in all tumors studied. In all HI-lobulartumors and in a HD-tumor the erbB-2 overexpression was due to a geneamplification. The same pattern of expression was maintained in primary cultures ofepithelial cells from these tumors. MPA induced an in vivo up-regulation of HRG,erbB-2 and erbB-3 expression in HD tumor lines. Mammary tumor progression to aprogestin-independent (HI) phenotype was accompanied by a high constitutiveexpression of HRG, erbB-2 and erbB-3. The HRG message arose from the tumorepithelial cell, indicating that HRG could play an autocrine role in mammary cancer. Incubation of malignant epithelial cells from HD tumors with antisenseoligodeoxynucleotides to erbB-2 mRNA (ASODN-1) resulted in the completeinhibition of MPA-induced growth. Autonomous growth of HI cells was alsoinhibited by ASODN-1. The same level of inhibition was found using ASODN-2 to atyrosine kinase consensus domain. The fact that we did not found synergistic effectsof antisense oligonucleotides when we treated the cells with the combination ofboth ASODNs and MPA might confer to erbB-2 protein a pivotal role in tumor MPA-mediated proliferation. Primary cultures of malignant epithelial cells from a HD tumor line were used to investigate HRG involvement on cell proliferation. HRGinduced a potent proliferative effect on these cells and potentiated MPA mitogeniceffects. In HI cells, that exhibited a constitutive activation of erbB-2 receptor,treatment with HRG did not have effect on cell proliferation, providing evidence thaterbB-2 overexpression and constitutive activation confers a proliferative advantageto these cells. Blocking endogenous HRG synthesis by ASODNs to HRG mRNAinhibited MPA-induced cell growth, indicating that HRG acts as a mediator of MPA-inducedgrowth. Treatment of these cells with either MPA or HRG resulted in tyrosinephosphorylation of both erbB-2 and erbB-3. The same results were found in tumorsgrowing in MPA-treated mice. Furthermore, both HRG and MPA proliferafive effectswere abolished when cells were treated with ASODNs to erbB-2 mRNA, providingevidence for a critical role of erbB-2 in HRG-induced growth. Finally, blocking type Iinsulin-like growth factor receptor (IGF-IR) expression with ASODN resulted in thecomplete inhibition of HRG proliferative effect, demonstrating that a functional IGF-R I is required for HRG mitogenic activity. These results provide the first evidence ofinteractions between progestins and HRG/ErbB signal tranduction pathways inmammary cancer and the first demonstration that IGF-R I is required for HRGproliferative effects.
Citación:
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Balañá, María Eugenia. (1998). Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3115_Balana
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Balañá, María Eugenia. "Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1998.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3115_Balana
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