Estudio de la leucemia linfoblástica aguda : Interferón, genes supresores de tumor y el receptor T

Sternik, Gabriel

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Estudio de la leucemia linfoblástica aguda : Interferón, genes supresores de tumor y el receptor T
Autor:	Sternik, Gabriel
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"
Publicación en la Web:	2017-03-01
Fecha de defensa:	1998
Fecha en portada:	1998
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor en Ciencias Biológicas
Director:	Sen, Luisa
Idioma:	Español
Palabras clave:	INTERFERON; LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA; RECEPTOR T; GENES SUPRESORES DE TUMOR; CADENA PESADA DE INMUNOGLOBULINAS; P16; CICLINAS DEPENDIENTES DE KINASAS; CROMOSOMA 9; DELECIONESINTERFERON; ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA; T CELL RECEPTOR; HEAVY CHAIN IMMUNOGLOBULIN GENE; P16; CYCLIN DEPENDENT KINASES; TUMOR SUPPRESSOR GENES
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3099_Sternik
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3099_Sternik.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3099_Sternik
Ubicación:	Dep.BIO 003099
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Sternik, Gabriel. (1998). Estudio de la leucemia linfoblástica aguda : Interferón, genes supresores de tumor y el receptor T. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3099_Sternik

Resumen:

En líneas celulares de origen leucémico se han encontrado deleciones en el brazo corto delcromosoma 9, donde se localizan los genes del interferón de tipo I, lo que en un principio hizosuponer que el interferón se comportaba como un gen supresor de tumor. Se propuso ver si laproducción de interferón estaba alterada en las leucemias linfoblásticas agudas (LLA), y si esasalteraciones génicas estarían relacionadas con la capacidad de producción de interferón a porlas células malignas al ser inducidas con virus Sendai. Se determinó la capacidad de las célulasleucémicas de 21 pacientes de LLA, de la línea celular establecida K 562 y de dadores normalesde producir interferón a "in vitro" al ser inducidos con virus Sendai con un priming de interferón α. La producción de interferón a por los blastos leucémicos y células normales fue muy variableoscilando entre 633 a 8850 pg/ml/5x10 6 células, no siendo estadísticamente significativo,tampoco se hallaron diferencias entre los subgrupos de LLA. En 4 de los 7 casos estudiados por Southern blot se pudo estudiar la producción de interferón α, presentando uno de ellos deleciónde genes de interferón α. De las 21 leucemias en dos casos produjeron una cantidad de interferónα mínima. Esto sugiere que la malignidad en las LLA con baja producción de interferón α podríadeberse a la pérdida de algún gen supresor de tumor. Se investigó la frecuencia y asociación de alteraciones del p 16, el interferón α y el interferón βen un total de 39 casos de LLA. De ellos, diez pacientes (25,6 %) presentaron anormalidades deal menos uno de los tres genes estudiados. Se encontró en un porcentaje del 13% deleciones enlos genes del interferón α y β, así como también en los recientemente identificados genessupresores de tumor p15 y p16 (23%) los cuales se encuentran próximos a los genes el interferón. Estos datos indican que en las LLA, representando un cuarto de las LLA totales estudiadas el genp16 está delecionado con mayor frecuencia que los genes de los interferones de tipo 1. Ademásde p16, el 37,5% está asociado con deleciones del interferón, sugiriendo una asociación entreambas. Estos datos sugieren que la ausencia de p16, inhibidor de las ciclinas, podría modificarel ciclo celular normal y favorecer la transformación blástica. Su asociación con la deleción delos genes de los interferones de tipo I podría constituir eventos de la leucemogénesis. Elporcentaje de deleciones, a su vez dependió del fenotipo de la célula leucémica, siendo mayoren los casos de LLA T que en aquellas precursoras B. Para un mejor tratamiento de la enfermedad es necesario partir de un buen diagnóstico, para locual se buscó detectar clonalidad, de tipo B o T por medio de la identificación de fragmentosreordenados, ya sea de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (clonalidad B) o de la cadenaγ del receptor de los linfocitos T (clonalidad T). A su vez por medio de un mapeo de restricciónse llegó a una correcta identificación del subtipo de reordenamiento Vγl en las LLA T. Estocobra importancia, sobre todo para el seguimiento posterior de la enfermedad mínima residual,sin embargo no es suficiente para la determinación del linaje celular.

Abstract:

Type I Interferon genes are located in the short arm of chromosome 9, where deletions have beenfound in cell lines originated from leukemia patients. This arised the idea of interferon actingas a tumor suppressor gene in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Interferon production wasmeasured in ALL and compared to normal healthy donors. No significative differences werefound between groups. By Southern blot analysis α and β interferon gene deletions were foundin 13% of ALL patients. The putative tumor-suppressor gene p16 was mapped to humanchromosome 9p2l, close to the interferon α cluster. The frequency and association of genealterations of pl6, interferon α and interferon β were investigated in a total of 39 Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) patients. Of them, ten patients (25.6%) presented abnormalitiesof at least one of the three genes studied. We also found p15 and p16 gene deletions in a higherfrequency (23%). These fidings supports the idea that the role of the interferon as tumorsuppressor gene is more related to its location than its function. To have a more accurate diagnosis of acute leukemias, we investigated B and T cell clonality byidentifying PCR segments of rearranged immunoglobulin heavy chain genes and γ T cell receptor (TCR) genes, respectively. In order to identify the rearranged Vγl TCR gene to further detectminimal residual disease a restriction analysis was performed. Although we can detect clonalityby PCR amplification of IgH and/or γTCR gene rearrangement, in ALL, it can not be use for celllineage identification.

Citación:

---------- APA ----------

Sternik, Gabriel. (1998). Estudio de la leucemia linfoblástica aguda : Interferón, genes supresores de tumor y el receptor T. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3099_Sternik

---------- CHICAGO ----------

Sternik, Gabriel. "Estudio de la leucemia linfoblástica aguda : Interferón, genes supresores de tumor y el receptor T". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1998.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3099_Sternik

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