Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia; quimica |
| Título: | Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona |
| Título alternativo: | Glucocorticoid action and mechanism of action in certain progesterone derivatives |
| Autor: | Vicent, Guillermo Pablo; Galigniana, Mario D. |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Departamento de Química Biológica (DQB). Laboratorio de Esteroides-PRHOM-CONICET
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| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 1998 |
| Fecha en portada: | 1998 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Lantos, Carlos P. |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3037_Vicent |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3037_Vicent.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3037_Vicent |
| Ubicación: | Dep.BIO 003037 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Vicent, Guillermo Pablo; Galigniana, Mario D.. (1998). Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3037_Vicent |
Resumen:
Esta Tesis estudia: 1) la influencia de la 11βhidroxilación así como de la introducción de un doble enlace Δ1en la molécula de la progesterona, en las respuestas glucocorticoides (GC); 2) la relación entreconformaciones moleculares de éstas y otras 20 moléculas derivadas, con estas respuestas. Con notorias excepciones (dexametasona (DEX), RU28362 y 5β-dihidroprogesterona), las afinidades de los 22 esteroides estudiados obedecen con una muy buena linealidad a la correlación afinidad por el receptor deglucocorticoides (GR) vs afinidad por transcortina (CBG). Existe una correlación inversa, simétrica conrespecto a la observada para propiedades MC, del ángulo A/BCD de la mayoría de los esteroides estudiadoscon su afinidad por GR (y por consiguiente, por CBG). A estos efectos los esteroides se pueden dividir encuatro grupos: I)de alta afinidad; II)grupo conformacionalmente plano, de baja afinidad; III) los Δ1esteroides, correlacionados en una paralela a sus esteroides madres, que significa menor afinidad por GR o CBG de la que se esperaría de acuerdo con su ángulo de torsión; IV)grupo de esteroides muy torsionados (con baja unión). El conjunto de correlaciones sugiere una torsión óptima para unión a dichas proteínas (entre -20 y -28 para el grupo I. Entre -20 y -36 para el conjunto de los grupos I y III). Contrariamente a loobservado por Duax et al para efecto antiinflamatorio, no se observa correlación de ángulo de torsión vsinducción de TAT (ni utili7ando A/BCD ni C3/D). Las propiedades de 11βhidroxiprogesterona (HOP) y Δ1-11βhidroxiprogesterona (ΔHOP): este par deesteroides posee propiedades glucocorticoides apreciables, a veces muy intensas y carece de otras. Entre lasprimeras se cuentan la unión a GR y/o CBG, la disociación del complejo GR-hsp90, la gran capacidad deinducción de la TAT y la inhibición de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos (respuestas A). Por el contrario, ninguno de los dos esteroides afecta el peso del timo, ni sensiblemente las propiedadesapoptóticas habitualmente demostradas por otros GC Tampoco indujeron sensiblemente un gen reporter enuna línea celular que expresa el receptor de GC. (respuestas B). Finalmente, a diferencia de las respuestas a todos los demás corticoides ensayados, incluyendo HOP, larespuesta inhibitoria a ΔHOP de la incorporación de nucleótidos y aminoácidos a timocitos no es bloqueadatotalmente por el inhibidor RU486. Si consideramos las respuestas B, ni la progesterona ni sus derivados Δ1 u 11βhidroxilados las expresan. Experimentos con cultivos de timocitos o hepatocitos dependen de la presencia de suero de ternero para quelos esteroides no 11βhidroxilados no expresen respuestas A. En ausencia de dicho suero no existendiferencias de estos derivados con progesterona o su Δ1 derivado: todos expresan respuestas A. Pero ¿es la diferencia observada puramente artificial o acaso encierra un trasfondo fisiológico? El experimento in vivo, que relaciona orden de potencia esteroidea para depósitos de glucógeno con unión a GR así como CBG, sugiere que las proteínas del suero homólogo ejercerían un rol fisiológico "dirigido"como uno de los factores que confieren especificidad GC a la 11β hidroxilación. Los razonamientos sobre ausencia de efectos MC y de unión a MR de moléculas muy torsionadas (grupo IV)permitieron desarrollar el primer antiglucocorticoide (competitivo por GR) específico, ya que carece deafinidad por MR o receptores a progesterona.
Abstract:
In this Thesis we study 1) The influence of 11βhydroxylation as well as a Δ1 doublebond on the glucocorticoid (GC) responses to progesterone. With noticeable exceptions (dexamethasone (DEX), RU28362, 5βdihidroprogesterone)the affinities of 22 steroids under investigation exhibit with optimal linearity acorrelation binding to glucocorticoid receptor (GR) vs binding to CBG. Most of themalso exhibit an inverse correlation of their A/BCD angle vs their affinity forglucocorticoid receptors and hence, CBG, this correlation being symmetrical to the oneobserved for the mineralocorticoid (MC) properties. For the first correlation steroidsmay be divided into 4 groups: 1)high affinity, 2)conformationally planar steroids withlow affinity, 3)Δ1 steroids correlating in a parallel with respect to their mother-steroids,amounting to smaller affinities for GR or CBG as those expected from their torsionangles, 4)Highly torsioned steroids with low affinity. Taken together, these correlationssuggest an optimal torsion angle for steroid binding for GR, equalling approx. -20° to 28°for group 1 or -20° to -36° for groups 1 plus 3. In contrast to the similar correlationobserved by Duax et al. for antiinflammatory properties of glucocorticoids, those herestudied failed to exhibit any correlation of TAT induction vs A/BCD or C3/D. Properties of 11βhydroxyprogesterone (HOP) and Δ1-11βhydroxyprogesterone (ΔHOP): This steroid pair exhibits certain noticeable, occasionally intense GCproperties but lacks others. Among the first group, binding to GR and/or CBGdissociation of the GR-hsp90 complex and an intense ability to induce TAT, as well asthe inhibition of nucleotide and aminoacid uptake by thymocytes (responses A). In contrast, none of these steroids affects thymus weight, nor significantly exhibitsapoptotic properties. Neither did they induce a reporter gene in a cellular line known toexpress GR (responses B). Finally, at variance with responses to all other steroids, including HOP, the inhibitoryresponse to ΔHOP of nucleotide or aminoacid uptake by thymocytes is not blocked bythe inhibitor RU486. Neither progesterone nor its Δ1 or 11βhydroxyderivatives express responses B. Experiments with thymocyte or hepatocyte cultures depend on the presence of calfserum for non-11βhydroxylated steroids not to express responses A. In the absence ofthis serum, all steroids express responses A. However, is this difference merelyartifactual, or, to a certain degree, physiological? An in vivo experiment relatingpotency order of steroids for glycogen deposits to their affinity for GR as well as CBGsuggests proteins of homologous serum to possess a physiological role as “targetdirecting factors". They might indeed be one of several factors conferring GCspecificity to 11βhydroxylation. The findings on the absence of MC effects and MRbinding for very torsioned molecules allowed us to develop the first specificantiglucocorticoid, competitive for GR but lacking affinity for MR or progesteronereceptors.
Citación:
---------- APA ----------
Vicent, Guillermo Pablo; Galigniana, Mario D.. (1998). Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3037_Vicent
---------- CHICAGO ----------
Vicent, Guillermo Pablo; Galigniana, Mario D.. "Acción y mecanismo de acción glucocorticoide de algunos derivados de progesterona". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 1998.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3037_Vicent
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