Registro:
| Documento: | Tesis de Grado |
| Título: | Potencial rol protector de metformina sobre la disfunción microglial en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer |
| Título alternativo: | Potential protective role of metformin on microglial dysfunction in experimental models of Alzheimer's disease |
| Autor: | Arcucci, Luciano |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
|
| Fecha de defensa: | 2024-04-26 |
| Fecha en portada: | Abril 2024 |
| Grado Obtenido: | Grado |
| Título Obtenido: | Licenciado en Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Pomilio, Carlos Javier |
| Director Asistente: | Saravia, Flavia Eugenia |
| Consejero: | Depino, Amaicha Mara |
| Jurado: | Berardino, Bruno Gabriel; Mazaira, Gisela Ileana; Hauk, Vanesa Cintia |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001737_Arcucci |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/seminario/seminario_nBIO001737_Arcucci.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/seminario/document/seminario_nBIO001737_Arcucci |
| Ubicación: | Dep.BIO 001737 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Arcucci, Luciano. (2024). Potencial rol protector de metformina sobre la disfunción microglial en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001737_Arcucci |
Resumen:
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia, con gran impacto en individuos, sociedades y sistemas de salud. Esta enfermedad, producida en la mayoría de los casos de manera esporádica y sin causa conocida, impacta en el cerebro generando acumulación de placas seniles formadas por péptidos β-amiloide (Aβ), alteraciones en el metabolismo celular, y neuroinflamación crónica. Debido a la falta de un tratamiento eficaz contra la EA, y en el marco de la estrategia de reposicionamiento de drogas, en esta Tesis de Licenciatura se propone evaluar el potencial rol protector de metformina (MET) sobre la patología y la disfunción microglial, tanto en modelos in vivo como in vitro de la enfermedad. Para ello, se utilizaron ratones PDAPP-J20 de 9 meses de edad, un modelo validado de la enfermedad en etapa sintomática, los cuales recibieron tres inyecciones intraperitoneales de MET durante tres semanas, a una dosis de 240 mg/kg por inyección. El tratamiento produjo una mejora significativa en el desempeño cognitivo de los ratones, evaluado por el test de reconocimiento de la localización novedosa de un objeto, y una tendencia hacia una disminución de las placas amiloides evaluados mediante tinción con rojo Congo. A nivel histológico, MET indujo la recuperación del marcador de microglía homeostática Tmem19 en ratones transgénicos, y una normalización del flujo autofágico microglial. Como modelo in vitro hemos empleado microglía murina BV2, con la cual se realizó una puesta a punto de las condiciones de exposición a Aβ, para modelizar la patología amiloide, y de metformina, para evaluar su posible efecto protector. Se realizaron ensayos de viabilidad por MTT y marcación con ioduro de propidio para establecer las condiciones de exposición que no generen muerte celular. Evaluamos además que esta condición de exposición a Aβ aumenta la producción de ROS mitocondriales y causa un bloqueo del flujo autofágico, lo cual se revierte por el tratamiento con MET. En su conjunto, estos resultados sugieren que el tratamiento con MET se encuentra asociado a un efecto protector en ratones de la cepa PDAPP-J20, impactando sobre células microgliales, lo cual tiene además, su correlato en un modelo in vitro de microglía expuesta a la patología amiloide. Estos resultados sientan la base por desarrollar una línea de investigación que profundice los mecanismos afectados en la microglía en esta enfermedad y el potencial terapéutico de este fármaco normoglucemiante.
Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia, significantly affecting individuals, societies, and healthcare systems. The cause of the sporadic form of this disease is unknown, however it affects the brain by generating the accumulation of amyloid plaques formed by amyloid Aβ peptides (Aβ), alterations in cellular metabolism, and activation of microglial cells, leading to chronic inflammatory responses. Due to the lack of an effective treatment for AD, and within the framework of drug repositioning strategy, the aim of this Thesis was to evaluate the potential protective role of metformin (MET) on the pathology and microglial dysfunction, employing both in vivo and in vitro models of AD. We employed 9-month-old PDAPP-J20 mice, a validated model of the disease in symptomatic stage. These mice received three intraperitoneal injections of 220 μL of 4% metformin over three weeks, equivalent to a dose of 240 mg/kg per injection. We found that MET significantly improves the cognitive performance of AD mice, as assessed by the novel object recognition test. Histochemistry analysis revealed that animals treated with MET show a tendency towards reducing the presence of amyloid plaques in the hippocampus. Additionally, it was observed that MET leads to a recovery of the homeostatic microglial marker Tmem19, and a normalization of microglial autophagic flux, evaluated by double immunofluorescence with the autophagosome marker p62. Murine microglial cell line BV2 was employed as an in vitro model. Conditions for exposure to Aβ were established to model amyloid pathology, and for MET to evaluate its protective effect. Viability assays by MTT and propidium iodide staining were used to establish exposure conditions that do not induce cell death. Furthermore, it was found that this condition of Aβ exposure increases mitochondrial ROS production, as evidenced by Mitosox staining, which is reversed by treatment with MET. Taken together, these results suggest that metformin treatment is associated with a protective effect in PDAPP-J20 mice, positively impacting on microglial cells. This finding is supported by an in vitro model of microglia exposed to amyloid pathology. These results lay the foundation for further research into the mechanisms affected in microglia in this disease and the therapeutic potential of metformin.
Citación:
---------- APA ----------
Arcucci, Luciano. (2024). Potencial rol protector de metformina sobre la disfunción microglial en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001737_Arcucci
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Arcucci, Luciano. "Potencial rol protector de metformina sobre la disfunción microglial en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer". Tesis de Grado, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2024.https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001737_Arcucci
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