Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Mecanismos moleculares de la relación entre el virus Epstein Barr persistente en linfocitos B y el desarrollo de esclerosis múltiple |
| Título alternativo: | Molecular mechanisms of the relationship between Epstein Barr virus persistence in B lymphocytes and the development of multiple sclerosis |
| Autor: | Heck, Evelin Sabrina |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Ministerio de Salud de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez
|
| Fecha de defensa: | 2025-09-05 |
| Fecha en portada: | 2025 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Farez, Mauricio Franco |
| Director Asistente: | Lorenzetti, Mario Alejandro |
| Consejero: | García, Cybele Carina |
| Jurado: | Surace, Ezequiel Ignacio; Cavallaro, Lucía Vicenta; López, Pablo Hector Horacio |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | ESCLEROSIS MULTIPLE; VIRUS EPSTEIN BARR; LINFOCITOS B; VARIANTES DE VIL10 Y EBNA2; IQGAP1MULTIPLE SCLEROSIS; EPSTEIN BARR VIRUS; B LYMPHOCYTES; VIL10 AND EBNA2 VARIANTS; IQGAP1 |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7815_Heck |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7815_Heck.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7815_Heck |
| Ubicación: | QUI 007815 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Heck, Evelin Sabrina. (2025). Mecanismos moleculares de la relación entre el virus Epstein Barr persistente en linfocitos B y el desarrollo de esclerosis múltiple. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7815_Heck |
Resumen:
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria y autoinmune que afecta al sistema nervioso central, caracterizada por la pérdida de mielina en los axones. Aunque su etiología continúa siendo desconocida, se reconoce que se trata de una enfermedad multifactorial en la que intervienen factores genéticos y ambientales. Entre estos últimos, se destacan el tabaquismo, la obesidad durante la adolescencia, la deficiencia de vitamina D y diversas infecciones virales. Dentro de los agentes infecciosos analizados, el virus Epstein Barr (EBV) ha demostrado poseer la asociación más sólida y consistente con la EM, aunque el mecanismo a través del cual este virus podría contribuir al desarrollo de la enfermedad no ha sido completamente elucidado. El objetivo de este trabajo de tesis fue determinar el rol del EBV en la patogenia y/o el desarrollo de la EM. Para ello, se llevó a cabo un estudio prospectivo entre los años 2018 y 2023, en el que se analizaron muestras de pacientes con EM y controles provenientes de la misma región geográfica. Se evaluaron la serología y la carga viral del EBV, así como las variantes genéticas en regiones específicas del virus: el gen BCRF1, que codifica para el antígeno vIL10, y el gen BYRF1, que codifica para el antígeno EBNA2. Además, se realizaron análisis transcriptómicos en linfocitos B infectados y no infectados por EBV, obtenidos de pacientes con EM y de controles, y estudios in vitro para caracterizar funcionalmente los hallazgos moleculares. Los resultados confirmaron la alta prevalencia del EBV en la población estudiada, con una serología positiva en el 100 % de los casos, sin diferencias significativas en la carga viral ni en las variantes genéticas entre pacientes y controles. No obstante, el análisis de expresión génica reveló una disminución del ARNm de IQGAP1 en linfocitos B EBV+ de pacientes con EM, en comparación con los EBV- del mismo grupo. Los estudios in vitro demostraron que la inhibición de Iqgap1 conduce a una mayor proliferación de linfocitos T y B, así como a un aumento en la expresión de los factores de transcripción RORγt y T-bet, asociados con respuestas inmunes proinflamatorias. Este trabajo constituye el primer estudio realizado en una cohorte argentina que aporta evidencia epidemiológica y molecular sobre un potencial rol del virus Epstein Barr en la patogenia de la esclerosis múltiple.
Abstract:
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system, characterized by demyelination and axonal damage. While its precise etiology remains unknown, MS is considered a multifactorial disorder influenced by genetic predisposition and various environmental risk factors, including smoking, adolescent obesity, vitamin D deficiency, and viral infections. Among the infectious agents studied, the Epstein Barr virus (EBV) has shown the most consistent and compelling association with MS. Although the exact mechanisms linking EBV to MS development are not yet fully understood, a causal relationship has been strongly suggested. This thesis aimed to investigate the role of EBV in the pathogenesis of MS. In a prospective study conducted between 2018 and 2023, we evaluated EBV seroprevalence and viral load, and characterized sequence variants in the promoter and coding regions of the BCRF1 gene (encoding the vIL10 antigen) and the 3' terminal region of the BYRF1 gene (encoding the EBNA2 antigen), in patients with MS and healthy controls from the Argentine population. In parallel, we isolated B lymphocytes from peripheral blood mononuclear cells and analyzed transcriptional alterations associated with EBV infection. To complement these findings, we also performed in vitro functional studies. Our results confirmed a 100 % EBV seroprevalence in both patients and controls, with no significant differences in viral load. Sequence and phylogenetic analyses of vIL10 and EBNA2 showed no correlation with disease status or geographic origin. However, RNA sequencing revealed decreased expression of IQGAP1 gene mRNA in EBV-positive B cells from MS patients compared to their EBV-negative counterparts. Functional in vitro assays further demonstrated that Iqgap1 silencing led to increased proliferation of T and B lymphocytes, along with upregulation of the transcription factors RORγt and T-bet, both involved in pro-inflammatory responses. In conclusion, this thesis provides the first integrative study of EBV in an Argentine MS cohort, offering novel epidemiological and molecular insights that support a potential immunomodulatory role of EBV in MS pathogenesis.
Citación:
---------- APA ----------
Heck, Evelin Sabrina. (2025). Mecanismos moleculares de la relación entre el virus Epstein Barr persistente en linfocitos B y el desarrollo de esclerosis múltiple. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7815_Heck
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Heck, Evelin Sabrina. "Mecanismos moleculares de la relación entre el virus Epstein Barr persistente en linfocitos B y el desarrollo de esclerosis múltiple". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7815_Heck
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