Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Acción del receptor de prolactina (RPRL) en tejidos metabólicos e hipófisis : coordinación de cambios homeostáticos |
| Título alternativo: | Prolactin receptor’s (PRLR) function in the pituitary gland and metabolic tissues : coordination of homeostatic changes |
| Autor: | De Winne, Catalina |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Fundación del Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)
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| Fecha de defensa: | 2022-12-19 |
| Fecha en portada: | Noviembre 2022 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Becú de Villalobos, Damasia |
| Consejero: | Calvo, Juan Carlos |
| Jurado: | Halperin, Julia; Bianchi, María Silvia; Motta, Alicia Beatriz |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | PROLACTINA ; PRLR ; HIPOFISIS; METABOLISMO; TEJIDO ADIPOSO PARDO ; TEJIDO ADIPOSO BLANCO ; HOMEOSTASISPROLACTIN; PRLR; PITUITARY GLAND; METABOLISM; BROWN ADIPOSE TISSUE; WHITE ADIPOSE TISSUE; HOMEOSTASIS |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7237_DeWinne |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7237_DeWinne.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7237_DeWinne |
| Ubicación: | BIO 007237 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. De Winne, Catalina. (2022). Acción del receptor de prolactina (RPRL) en tejidos metabólicos e hipófisis : coordinación de cambios homeostáticos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7237_DeWinne |
Resumen:
La prolactina es una hormona pleiotrópica secretada por los lactotropos hipofisarios que recibe su nombre por sus funciones asociadas a la preñez y a la lactancia. Su señalización ocurre mediante la unión a su receptor (PRLR) transmembrana. Se ha descrito una amplia distribución del PRLR que incluye al páncreas, hígado, intestino, el sistema inmune, el cerebro y el tejido adiposo entre otros, sugiriendo potenciales acciones complementarias de la hormona en los distintos tejidos. Se considera que el amplio espectro de funciones de la prolactina converge en la preñez y la lactancia, cuando su concentración es elevada, y donde actúa de manera coordinada para cumplir con los requisitos energéticos de la madre y la cría. Para evaluar las funciones no lactogénicas de la prolactina, particularmente las asociadas al metabolismo, realizamos un estudio exhaustivo del PRLR en distintos tejidos, distintos contextos hormonales y frente a diversos estímulos. En primer lugar y con el objetivo de estudiar el rol del PRLR hipofisario generamos una modelo de ratón transgénico con deleción específica del receptor en los lactotropos hipofisarios. A pesar de que las hembras presentaron un tamaño normal de hipófisis, en contraste con lo descrito en la literatura para los ratones Prlr-/-, de 2 a 5 meses de edad los niveles de prolactina sérica estaban aumentados respecto a los controles pero luego se normalizaban y esta normalización fue consecuencia de un aumento en el tono dopaminérgico. Estos resultados dejan en evidencia que la prolactina actúa sobre su receptor hipofisario y ejerce un rol antiproliferativo, autorregulando su propia secreción. Esta función de la prolactina sobre la hipófisis se suma a su función sobre sus receptores hipotalámicos y de manera coordinada la hormona regula su secreción. Una vez generado el modelo y sabiendo los roles metabólicos que tiene asociados la prolactina, quisimos estudiar si el patrón de prolactina sérica que presentaron las hembras lacPrlrKO generaba alteraciones metabólicas. Las hembras lacPrlrKO no mostraron diferencias en peso corporal, ni en los niveles de glucemia basal, pero a los 6 meses presentaron una mejorada respuesta a la glucosa. Sugiriendo un rol beneficioso de los altos niveles de prolactina a edades tempranas en la homeostasis de la glucosa. A edades tardías este efecto se perdió y estuvo acompañado por un aumento en ciertos depósitos de tejido adiposo, como son el subcutáneo y el mesentérico. El desarrollo de este modelo animal pone en evidencia que existe una regulación de la prolactina sobre la hipófisis con un efecto antriproliferativo, que hasta el momento no presentaba pruebas sólidas. Este es un aporte original y único en el estudio in vivo con un modelo transgénico específico para un tipo celular que expresa el PRLR. Luego, nos propusimos evaluar la expresión del Prlr y genes asociados a su función en forma comparativa en distintos tejidos y en dos modelos de hembras hiperprolactinémicas: lacDrd2KO y Drd2-/-. Ambas presentan una deleción del receptor de dopamina D2R, ya sea a nivel global (Drd2-/-) o específico en lactotropos (lacDrd2KO), el primer modelo tiene además deficiencia de GH, y el segundo tiene niveles normales de GH. En distintos tejidos con funciones metabólicas asociadas evaluamos el efecto de la prolactina elevada en la vía del PRLR y observamos que en términos generales la prolactina estimula la expresión de su receptor y la activación de su vía de señalización excepto en el tejido adiposo subcutáneo. La disminución en la expresión de Prlr, así como también la de Ucp1 en este depósito graso pareciera dar cuenta de una disminución en el proceso de beiging en este tejido. Por otro lado, en el tejido adiposo pardo los efectos de la hiperprolactinemia dependen del entorno hormonal. En las hembras lacDrd2KO la hiperprolactinemia parece disminuir la capacidad termogénica del tejido y favorecer el fenotipo de whitenening y de esta manera, se favorece el desarrollo de la obesidad. En las hembras Drd2-/-, en cambio, inferimos que la falta de señalización de la GH predomina sobre hiperprolactinemia y se estimula la expresión de marcadores termogénicos en el depósito. Estos resultados demuestran que la prolactina actúa de manera tejido-específica y que a su vez, sus acciones dependen del entorno hormonal. A continuación, quisimos profundizar sobre dos componentes principales del metabolismo energético que son blanco de la prolactina: el SNC y el tejido adiposo pardo. Para ello, trabajamos con las hembras hiperprolactinémicas lacDrd2KO.En primer lugar, estudiamos la modulación de la prolactina del comportamiento de ingesta hedónico, discriminando los núcleos cerebrales que intervienen, y detectamos que la prolactina modula tanto el comportamiento de ingesta homeostático como el hedónico, modificando la activación de neuronas dopaminérgicas en el Área Tegmental Ventral. En segundo lugar, quisimos evaluar el impacto de la prolactina sobre la termogénesis en el tejido adiposo pardo, en situaciones basales y estimuladas del tejido. En condiciones basales la hiperprolactinemia patológica modula la expresión de genes termogénicos, autofágicos, inflamatorios y angiogénicos de forma tal de disminuir la capacidad termogénica del tejido y favorecer el desarrollo del whitening. Cuando la hiperprolactinemia se combina con otro estímulo, sus efectos dependerán de la naturaleza de los mismos. Por ejemplo, cuando se combinó con una dieta rica en grasas, se profundizaron y aceleraron las alteraciones metabólicas observadas en condiciones basales. Por otro lado, cuando se combinó con un protocolo de exposición al frío (que estimula al tejido adiposo pardo) la hiperprolactinemia interfirió en la activación termogénica generada por el estímulo frío. Este trabajo revela un papel importante del receptor de prolactina en distintos tejidos asociados al metabolismo. Por un lado, detecta una función autócrina del mismo sobre la hipófisis que es parte de la regulación de la hormona. Por otro lado, expone un rol metabólico del PRLR en el tejido adiposo (blanco y pardo), páncreas y cerebro que puede ser parte de las adaptaciones metabólicas propias de la preñez y la lactancia, pero que en condiciones de hiperprolactinemia patológica pueden favorecer a alteraciones metabólicas.
Abstract:
Prolactin is a pleiotropic hormone secreted by pituitary lactotrophs, which was first described for its functions associated with pregnancy and lactation. Its signaling occurs by binding to its transmembrane receptor (PRLR). A wide distribution of PRLR has been described, including in pancreas, liver, intestine, the immune system, brain, and adipose tissue, among others, suggesting potential complementary actions of the hormone in different tissues. The broad spectrum of prolactin functions is considered to converge in pregnancy and lactation, when its concentration is high, and where it acts in a coordinated manner to meet the energy requirements of the mother and offspring. To assess the non-lactogenic functions of prolactin, particularly those associated with metabolism, we conducted a comprehensive study of PRLR in different tissues, different hormonal contexts, and in response to various stimuli. In the first place, with the aim of studying the role of pituitary PRLR, we generated a transgenic mouse model with a specific deletion of the receptor in lactotrophs. Despite the fact that the females presented a normal pituitary size, in contrast to what has been described for the Prlr-/- mice, from 2 to 5 months of age serum prolactin levels were increased compared to the controls but later normalized, and this normalization was the consequence of an increase in dopaminergic tone. These results show that prolactin acts on its pituitary receptor and exerts an antiproliferative role, autoregulating its own secretion. In this way, and together with its function in the PRLR in the hypothalamus, prolactin acts in a coordinated way to regulate its own secretion. Once the model was generated and knowing that prolactin modulates metabolic homestasis, we wanted to study whether the serum prolactin pattern presented by lacPrlrKO females generated metabolic alterations. The lacPrlrKO females did not show differences in body weight or in basal glycemia levels, but at 6 months they presented an improved response to glucose. Suggesting that high prolactin levels have a beneficial role in glucose homeostasis at early ages. Later, this effect was lost and was accompanied by an increase in subcutaneous and mesenteric adipose tissue depots. The development of this animal model shows that there is a regulation of prolactin on the pituitary with an antiproliferative effect, which until now did not present solid evidence. This is an original and unique contribution in the in vivo study with a specific transgenic model for a cell type that expresses PRLR. Next, we wanted to evaluate the expression of Prlr and genes associated with its function in a comparative way in different tissues and in two models of hyperprolactinemic females: lacDrd2KO and Drd2-/- . Both present a deletion of the dopamine D2 receptor, either globally (Drd2-/-) or specific to lactotrophs (lacDrd2KO), the first model also has GH deficiency, and the second has normal GH levels. In different tissues with associated metabolic functions, we evaluated the effect of elevated prolactin on the PRLR pathway and observed that, in general terms, prolactin stimulates the expression of its receptor and the activation of its signaling pathway, except in subcutaneous adipose tissue. The decrease in the expression of Prlr, as well as that of Ucp1 in this deposit seem to account for a decrease in the beiging process in this tissue. On the other hand, in brown adipose tissue the effects of hyperprolactinemia depend on the hormonal environment. In lacDrd2KO females, hyperprolactinemia seems to decrease the thermogenic capacity of the tissue and favor the whitening phenotype, thus favoring the development of obesity. In Drd2-/- females, on the other hand, it would seem that the lack of GH signaling predominates over high prolactin levels and the expression of thermogenic markers in the reservoir is stimulated. These results demonstrate that prolactin acts in a tissue-specific manner and that, in turn, its actions depend on the hormonal environment. Next, we wanted to focus into two main components of energy metabolism that are targeted by prolactin: the CNS and brown adipose tissue using lacDrd2KO hyperprolactinemic females. First, we studied the modulation of prolactin in hedonic eating behaviour, discriminating the hypothalamic nuclei involved, and we detected that prolactin modulates both homeostatic and hedonic eating behaviour. Second, we wanted to assess the impact of prolactin on thermogenesis in brown adipose tissue, in basal and stimulated tissue conditions. Under basal conditions, pathological hyperprolactinemia modulates the expression of thermogenic, autophagic, inflammatory and angiogenic genes in such a way as to decrease the thermogenic capacity of the tissue and favor the development of whitening. When hyperprolactinemia is combined with another stimuli, its effects will depend on their nature. For example, when combined with a high-fat diet, the metabolic disturbances observed in basal conditions were deepened and accelerated. On the other hand, when combined with a cold exposure protocol (which stimulates brown adipose tissue) hyperprolactinemia interfered with the thermogenic activation generated by the cold stimulus. This work reveals an important role of the prolactin receptor in different tissues associated with metabolism. On one hand, it uncovers an autocrine function of the same on the pituitary that is part of the regulation of the hormone. On the other hand, it exposes a metabolic role of PRLR in adipose tissue (white and brown), pancreas, and brain, which may be part of the metabolic adaptations typical of pregnancy and lactation, but which in conditions of pathological hyperprolactinemia may favor metabolic alterations.
Citación:
---------- APA ----------
De Winne, Catalina. (2022). Acción del receptor de prolactina (RPRL) en tejidos metabólicos e hipófisis : coordinación de cambios homeostáticos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7237_DeWinne
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De Winne, Catalina. "Acción del receptor de prolactina (RPRL) en tejidos metabólicos e hipófisis : coordinación de cambios homeostáticos". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2022.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7237_DeWinne
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