Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción

Camisay, María Fernanda

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción
Título alternativo:	Characterization of inmunophilins regulation on transcription factors
Autor:	Camisay, María Fernanda
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publicación en la Web:	2022-03-29
Fecha de defensa:	2019-03-11
Fecha en portada:	2018
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Erlejman, Alejandra G.
Consejero:	Varone, Cecilia L.
Jurado:	Pecci, Adalí; Roguin, Leonor P.; Novaro, Virginia
Idioma:	Español
Palabras clave:	FKBP51; FKBP52; AP-1; C-FOS; C-JUN; EGCG; NF-KAPPAB; PLACENTA; CELULAS TROFOBLASTICASFKBP51; FKBP52; AP-1; C-FOS; C-JUN; NF-KAPPAB; PLACENTA; EGCG; TROPHOBLASTIC CELLS
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6576_Camisay.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6576_Camisay
Ubicación:	Dep.QUI 006576
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Camisay, María Fernanda. (2018). Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay

Resumen:

Las inmunofilinas son una familia de proteínas que presentan un dominio con actividad peptidil-prolil-isomerasa (PPIasa); la mayoría de las cuales unen drogas inmunosupresoras. Dentro esta familia, se encuentran las FKBPs (FK506 Binding Proteins) que unen al macrólido FK506. Nuestro laboratorio demostró que FKBP-51 kDa (FKBP51) y FKBP-52 kDa (FKBP52) regulan antagónicamente la actividad transcripcional y localización subcelular de ciertos factores nucleares (NF-kappaB y receptores esteroides). El objetivo de esta tesis fue estudiar la regulación de las FKBPs sobre el complejo de factores de transcripción AP-1, particularmente sobre c-Fos y c-Jun, en células trofoblásticas (BeWo). Demostramos que FKBP52 favorece la activación sostenida de la quinasa ERK e incrementa la estabilidad proteica, la retención nuclear, la actividad transcripcional, la unión al ADN y los niveles de proteína de los miembros de AP-1. Por el contrario, la sobreexpresión de FKBP51 retrasa y disminuye la importación nuclear de c-Fos, como también inhibe la actividad transcripcional de AP-1. La contribución funcional del dominio PPIasa de ambas FKBPs resultó relevante en la modulación de AP-1. A nivel de los efectos biológicos de genes involucrados en placentación, y blancos de regulación de AP-1 y NF-kappaB, encontramos que FKBP52 aumenta los niveles de proteína de las metaloproteasas de la matriz (MMP-2 y MMP-9) e interleuquina 6 (IL-6). Asimismo, FKBP52 modula positivamente la actividad proteolítica de MMP-2. Mientras que FKBP51 reduce los niveles de proteína y la actividad gelatinasa de MMP-2. Finalmente, observamos que la Epigalocatequina Galato (EGCG, flavonoide presente en el té verde) actúa inhibiendo el efecto positivo de FKBP52 sobre la actividad de AP-1 y NF-kappaB . Los resultados de esta Tesis Doctoral demuestran que FKBP51 y FKBP52 regulan a los factores de transcripción de la familia AP-1. Esta regulación sería dependiente de la actividad PPIasa de estas FKBPs y ocurriría en forma antagónica . Más aún, postulamos que FKBP52 es un potencial blanco farmacológico de EGCG.

Abstract:

Inmunophilins are a family of proteins with a peptidyl-prolyl isomerase domain (PPIase), many of them bind inmunosuppresant drugs. Among the members of this family, FKBPs (FK506 Binding Proteins) bind the macrolide FK506. Our laboratory showed that both FKBP-51 kDa (FKBP51) and FKBP-52 kDa (FKBP52) regulate NF-kappaB and steroid receptors transcriptional activity and subcelullar localization in an antagonistic manner. The aim of this thesis was to study FKBPs regulation on AP-1, particularly c-Fos and c-Jun, in BeWo trophoblastic cells. We demostrated that FKBP52 favours a sustained ERK activation and increases the protein stability, the nuclear retention, the transcriptional activity, the DNA binding and protein levels of AP-1 members. In other matters, FKBP51 overexpression delays and reduces c-Fos nuclear entry as well as it inhibits AP-1 transcriptional activity. PPIase activity of both FKBPs consists on an important part of AP-1 modulation. In regards to the biological effects of AP-1 and NF-kappaB target genes which are also involved in placentation, we found that FKBP52 not only increases matrix metalloproteases (MMP-2 and MMP-9) and interleuquin 6 (IL-6) protein levels but also MMP-2 proteolytic activity. Whereas, FKBP51 decreases MMP-2 protein level and gelatin-degrading activity. Finally, we observed that Epigallocatechin Gallate (EGCG, green tea flavonoid) modulates negatively AP-1 and NF-kappaB transcriptional activity mediated by FKBP52. The results of this Doctoral Thesis encourage that FKBP51 and FKBP52 regulate AP-1, mainly in an opposite and PPIase dependent manner. We especulate that FKBP52 is a potential and pharmacology EGCG target.

Citación:

---------- APA ----------

Camisay, María Fernanda. (2018). Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay

---------- CHICAGO ----------

Camisay, María Fernanda. "Caracterización del papel de las inmunofilinas en la regulación de factores de transcripción". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2018.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6576_Camisay

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