Registro:
| Documento: | Tesis de Grado |
| Título: | Evaluación de los efectos de la señalización del receptor RET sobre la expresión de PD-L1 en células de cáncer de mama |
| Título alternativo: | Evaluation of RET receptor signaling on PD-L1 expression in breast cancer cells |
| Autor: | Ienni, Paula Daniela |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
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| Fecha de defensa: | 2025-03-25 |
| Fecha en portada: | Marzo 2025 |
| Grado Obtenido: | Grado |
| Título Obtenido: | Licenciado en Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Gattelli, Albana |
| Director Asistente: | Schere Levy, Carolina Paula |
| Jurado: | Pagnotta, Priscila Ayelén; Lamb, Caroline Ana; D'Alotto Moreno, Tomás |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001863_Ienni |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/seminario/seminario_nBIO001863_Ienni.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/seminario/document/seminario_nBIO001863_Ienni |
| Ubicación: | Dep.BIO 001863 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ienni, Paula Daniela. (2025). Evaluación de los efectos de la señalización del receptor RET sobre la expresión de PD-L1 en células de cáncer de mama. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001863_Ienni |
Resumen:
La inmunoterapia revolucionó el campo de las terapias disponibles contra el cáncer, especialmente la terapia de inhibición de puntos de control del sistema inmune o immune checkpoints (ICI). La terapia ICI está diseñada para bloquear señales inhibitorias de la activación de linfocitos T para promover la inmunidad anti-tumoral. Para el caso de los tumores mamarios de muy alta mortalidad, como por ejemplo los resistentes al tratamiento hormonal, no existe hasta el momento una terapia dirigida eficiente, con lo cual se ha ensayado inmunoterapia. Sin embargo, la resistencia a ICI ocurre en varios tipos de tumores por mecanismos que no se conocen en profundidad y, actualmente, las investigaciones sugieren la necesidad de utilizar inmunoterapia con terapias combinadas que bloqueen además otras vías oncogénicas. Desde hace varios años, nuestro grupo ha estudiado la función oncogénica del receptor RET en el cáncer de mama. RET es un receptor tirosina quinasa, propuesto como blanco terapéutico, que se encuentra sobre-expresado en aproximadamente el 50% de los tumores mamarios en comparación con el tejido normal. Previamente, utilizando un sistema de ratón transgénico inducible por doxiciclina (RET/MTB), demostramos que la expresión de RET en el epitelio mamario es oncogénica y genera tumores que representan el subtipo humano de cáncer de mama resistentes a terapias hormonales. La expresión de RET correlaciona con una menor supervivencia de las pacientes con cáncer mamario y se han observado los niveles más altos de RET en tumores endócrino-resistentes. Uno de los blancos de la inmunoterapia más estudiados es el de la interacción entre el receptor PD-1 expresado por el linfocito T, y el ligando PD-L1 expresado por la célula tumoral. En la clínica, se ha probado que la inmunoterapia contra la interacción entre PD-1 y PD-L1 aumenta significativamente la actividad anti-tumoral en diferentes tipos de tumores sólidos. Sin embargo, los inhibidores PD-1/PD-L1 han mostrado limitadas tasas de respuesta en tumores mamarios. La expresión de PD-L1 en las biopsias del tumor mamario se considera como indicador de la administración de este tipo de inmunoterapias. Sin embargo, los niveles de PD-L1 tumoral son fluctuantes y no son necesariamente un marcador seguro de respuesta efectiva a los bloqueantes PD-1/PD-L1. Por lo tanto, estudios que aborden el entendimiento de los mecanismos de regulación de PD-L1 tumoral que operan en los tumores mamarios difíciles de tratar resulta una prioridad en la clínica. En este trabajo, utilizamos en primer lugar distintos modelos in vivo de tumores mamarios hormono-resistentes para evaluar la marcación histológica de PD-L1, tanto en presencia como en ausencia de RET. Los resultados evidencian la complejidad de la marcación histológica de PD-L1 y confirman la presencia de células mieloides en el infiltrado inmune tumoral. En una segunda parte, estudiamos particularmente la regulación de la expresión de PD-L1, río abajo de la señalización de RET en líneas celulares de cáncer de mama. Dependiendo del modelo celular se observó un aumento significativo de la expresión de PD-L1 como consecuencia de la estimulación de RET por sus ligandos. Nuestros resultados sugieren que si bien la señalización río abajo de RET podría contribuir en cierta medida a la modulación de los niveles de PD-L1, la presencia de RET no es necesaria para la expresión de PD-L1, indicando la relevancia de la participación de otras vías de señalización en dicha regulación.
Abstract:
Cancer immunotherapy, particularly immune checkpoint blockade therapy (ICT), has significantly advanced the field of cancer treatment. ICT aims to block inhibitory signals in T cell activation, thereby promoting anti-tumor immune responses. Despite its potential, ICT resistance is common, especially in high-mortality breast tumors such as hormone-resistant subtypes, where efficient targeted therapies are lacking. Current research suggests the necessity of combining immunotherapy with other therapies that block additional oncogenic pathways. For several years our lab has been studying the oncogenic function of the RET receptor in breast cancer. RET, proposed as a therapeutic target, is a tyrosine kinase receptor which is overexpressed in almost 50% of breast tumors compared to normal tissue. Previously, using a doxycycline-induced transgenic mouse model (RET/MTB), we demonstrated that RET expression in the mammary epithelium is oncogenic and induces tumors representing the human hormone-resistant breast cancer subtype. RET expression correlates with breast cancer patients' lower survival, and the highest RET levels has been observed in hormone-resistant tumors. One of the most extensively studied targets in ICT is the interaction between PD-1, expressed by T cells, and its ligand PD-L1, expressed by tumor cells. Clinical evidence has shown that PD-1/PD-L1 blockade significantly enhances antitumor effects in various solid tumors. However, PD-1/PD-L1 inhibitors have demonstrated limited response rates. PD-L1 expression in breast tumor biopsies is considered a biomarker for immunotherapy administration, but its fluctuating levels make it an unreliable marker for effective PD-1/PD-L1 blocking therapy. Consequently, further studies are needed to elucidate the mechanisms regulating tumoral PD-L1 in breast cancer. In the present study, we first utilized several in vivo hormone-resistant breast cancer models to evaluate PD-L1 histological marks in the presence or absence of RET. The results revealed the complexity of PD-L1 histological marks and confirmed the presence of myeloid cells in the immune infiltrate. Subsequently, we investigated PD-L1 expression regulation downstream of RET signaling in breast cancer cell lines. Depending on the cell line model, a significant increase in PD-L1 expression was observed as a result of RET stimulation by its ligands. Our findings suggest that while RET downstream signaling may contribute to PD-L1 modulation levels, RET presence is not essential for PD-L1 expression, highlighting the importance of other signaling pathways in this regulation.
Citación:
---------- APA ----------
Ienni, Paula Daniela. (2025). Evaluación de los efectos de la señalización del receptor RET sobre la expresión de PD-L1 en células de cáncer de mama. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001863_Ienni
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Ienni, Paula Daniela. "Evaluación de los efectos de la señalización del receptor RET sobre la expresión de PD-L1 en células de cáncer de mama". Tesis de Grado, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001863_Ienni
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