Registro:
| Documento: | Tesis de Grado |
| Título: | Efecto del desbalance en las isoformas de mGlu3R en la pérdida sináptica asociada a la enfermedad de Alzheimer |
| Título alternativo: | Effect of the imbalance in mGlu3R isoforms on synaptic loss associated with Alzheimer's disease |
| Autor: | Garaventa, Pilar |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED)
|
| Publicación en la web: | 2026-07-08 |
| Fecha de defensa: | 2025-09-11 |
| Fecha en portada: | Julio de 2025 |
| Grado Obtenido: | Grado |
| Título Obtenido: | Licenciado en Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental |
| Director: | Durand, Daniela Elizabeth |
| Jurado: | Pomilio, Carlos Javier; Medina, Candela; Fuente, Verónica de la |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001847_Garaventa |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/seminario/seminario_nBIO001847_Garaventa.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/seminario/document/seminario_nBIO001847_Garaventa |
| Ubicación: | BIO 001847 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Garaventa, Pilar. (2025). Efecto del desbalance en las isoformas de mGlu3R en la pérdida sináptica asociada a la enfermedad de Alzheimer. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001847_Garaventa |
Resumen:
Nuestro grupo ha demostrado que el subtipo 3 del receptor metabotrópico de glutamato (mGlu3R), expresado en astrocitos, ejerce funciones neuroprotectoras y promueve el clivaje no amiloidogénico de la proteína precursora amiloide (APP) y el clearance de Aβ a través de mecanismos mediados por la glía. A su vez, describimos la presencia de su variante de splicing, mGlu3Δ4, en el hipocampo del modelo murino de enfermedad de Alzheimer (EA) PDAPP-J20, donde los niveles de mGlu3R disminuyen progresivamente con la edad, mientras que los de Δ4 aumentan de forma prematura. Resultados in vitro sugieren que mGlu3Δ4 podría actuar como un regulador negativo de mGlu3R. Además, se ha postulado que la poda sináptica se reactiva en las etapas iniciales de la EA, potencialmente contribuyendo a la pérdida sináptica. El sistema del complemento ha sido implicado en este proceso, donde C1q marca sinapsis para facilitar su reconocimiento y eliminación por parte de células gliales. En este trabajo, analizamos si las alteraciones en mGlu3R/Δ4 observadas en el hipocampo de ratones PDAPP-J20 se reflejan también en sus células gliales y en las terminales sinápticas, y si el receptor mGlu3 cumple un rol en la pérdida sináptica mediada por el complemento en la EA. Los cortes coronales de cerebros de ratones PDAPP-J20 revelaron una disminución de la densidad de la proteína presináptica sinapsina-1 (p<0.05) y presentaron colocalización entre sinapsina-1 y GFAP, lo que sugiere un proceso de pérdida sináptica mediada por glía en este modelo. En cultivos primarios gliales obtenidos a partir de ratones transgénicos (Tg) de 2 meses de edad, encontramos una disminución en los niveles de mGlu3R (p<0.05), un aumento de C1q (p<0.05) y un incremento no significativo de mGlu3Δ4 en comparación con los cultivos no transgénicos (Ntg). Por otro lado, los sinaptosomas Tg expresaron niveles más altos de mGlu3R, C1q y mGlu3Δ4 (p<0.05), siendo este último el que mostró la correlación positiva más fuerte con C1q. Asimismo, los sinaptosomas Tg también mostraron una colocalización entre C1q y mGlu3R. Finalmente, para investigar el papel de mGlu3R en la eliminación sináptica mediada por glía, se realizaron ensayos de fagocitosis utilizando cultivos gliales Tg o NTg tratados o no con el agonista de mGlu3R, LY379268, los cuales fueron luego incubados con sinaptosomas Tg o Ntg. No se observaron diferencias significativas entre los grupos experimentales, aunque se evidenció un efecto de la activación de mGlu3R previniendo la eliminación sináptica (p=0.0725). En conclusión, las células gliales del modelo PDAPP-J20 presentan un desbalance en los niveles de mGlu3R y mGlu3Δ4, en concordancia con lo previamente observado en el hipocampo, indicando que cambios tempranos en la glía están involucrados en el inicio de la EA. Asimismo, se observó una asociación entre mGlu3R, mGlu3Δ4 y C1q en terminales sinápticas, y que la activación de mGlu3R inhibe la eliminación sináptica mediada por la glía. Estos resultados sugieren una posible interacción entre las vías mediadas por mGlu3R/Δ4 y el sistema del complemento en la poda sináptica y refuerzan el posible efecto neuroprotector de mGlu3R durante el inicio de la EA.
Abstract:
Our group has demonstrated that the subtype 3 metabotropic glutamate receptor (mGlu3R) expressed in astrocytes exerts neuroprotective functions and promotes the non-amyloidogenic cleavage of amyloid precursor protein (APP) and Abeta clearance through glia mechanisms. In turn, we described the presence of its splicing variant mGlu3Δ4 in the hippocampus of PDAPP-J20 murine AD model, where mGlu3R levels progressively decreased with age while Δ4 levels increased prematurely. In vitro results suggested that mGlu3Δ4 could act as a negative regulator of mGlu3R. Additionally, it has been postulated that synaptic pruning is reactivated at the onset of AD, potentially leading to synaptic loss. The complement system has been implicated in this process, with C1q labeling synapses to facilitate their recognition and removal by glial cells. Here, we examined whether the alterations in mGlu3R/Δ4 observed in the hippocampus from J20 mice are reflected in glial cells and synaptic terminals and studied the role of mGlu3R in the synaptic loss mediated by the complement system in AD. Brain sections from Tg mice revealed reduced levels of synapsin-1 (p<0.05) and co-localization with GFAP+ cells, suggesting glia-mediated synaptic loss in this model. In primary glial cultures from 2-month-old PDAPP-J20 trasgenic (Tg) mice, we found decreased levels of mGlu3R (p<0.05), increased C1q (p<0.05), and a non-significant increase in mGlu3Δ4, as compared to non-transgenic (Ntg) glia. On the other hand, Tg synaptosomes expressed higher levels of mGlu3R, C1q and mGlu3Δ4 (p<0.05), with mGlu3Δ4 showing the strongest positive correlation with C1q. Fixed Tg synaptosomes also showed a co-localization between these proteins. Finally, to investigate the role of mGlu3R in glia-mediated synaptic elimination, engulfment assays were performed using NTg or Tg glial cultures treated or not with the mGlu3R agonist, LY379268, which were then incubated with Ntg or Tg synaptosomes. We observed no significant differences between the experimental groups; however, mGlu3R activation appeared to have an inhibitory effect on synaptic elimination (p=0.0725). In conclusion, PDAPP-J20 glial cells show an imbalance in mGlu3R and mGlu3Δ4 levels, consistent with previously found differences in the hippocampus. This suggests that early glial changes are involved in AD onset. mGlu3R, mGlu3Δ4 and C1q proteins were associated at synaptic terminals from Tg mice, whereas mGlu3R activation inhibited synaptic engulfment by glia. These results suggest a potential interaction between mGlu3R/Δ4 and the complement system in synaptic pruning, and reinforce the neuroprotective potential of mGlu3R in AD onset.
Citación:
---------- APA ----------
Garaventa, Pilar. (2025). Efecto del desbalance en las isoformas de mGlu3R en la pérdida sináptica asociada a la enfermedad de Alzheimer. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001847_Garaventa
---------- CHICAGO ----------
Garaventa, Pilar. "Efecto del desbalance en las isoformas de mGlu3R en la pérdida sináptica asociada a la enfermedad de Alzheimer". Tesis de Grado, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001847_Garaventa
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