Registro:
| Documento: | Tesis de Grado |
| Título: | El estrés hipoosmolar en astrocitos como inductor de reactividad : respuesta astroglial y cambios epigenéticos en contexto de edema cerebral |
| Título alternativo: | Hypoosmotic stress in astrocytes as an inducer of reactivity : astroglial response and epigenetic changes in the context of brain edema |
| Autor: | Millán, Azul Aymará |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Profesor Eduardo de Robertis" (IBCN)
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| Fecha de defensa: | 2025-05-16 |
| Fecha en portada: | 2025 |
| Grado Obtenido: | Grado |
| Título Obtenido: | Licenciado en Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Villarreal, Alejandro |
| Jurado: | Romano, Arturo Gabriel; González, Betina; Beauquis, Juan Pablo |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001817_Millan |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/seminario/seminario_nBIO001817_Millan.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/seminario/document/seminario_nBIO001817_Millan |
| Ubicación: | BIO 001817 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Millán, Azul Aymará. (2025). El estrés hipoosmolar en astrocitos como inductor de reactividad : respuesta astroglial y cambios epigenéticos en contexto de edema cerebral. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001817_Millan |
Resumen:
Los astrocitos desempeñan un papel clave en la respuesta a la lesión cerebral a través de un proceso conocido como astrogliosis reactiva. Este fenómeno implica una serie de cambios transcripcionales, fenotípicos y funcionales que pueden influir en el pronóstico del daño cerebral. Si bien se ha estudiado ampliamente la activación astroglial en respuesta a distintos tipos de injuria, aún no se comprende completamente cómo las alteraciones en la homeostasis osmótica, como las que ocurren durante la formación de edema cerebral, afectan su estado funcional. En este estudio, se buscó caracterizar los cambios tempranos en la respuesta astroglial inducidos por el estrés hipoosmolar asociado al edema cerebral, evaluando tanto modificaciones epigenéticas como su capacidad de respuesta a estímulos proinflamatorios. Estudios previos de nuestro laboratorio han mostrado un aumento en las marcas epigenéticas H3K9ac y H3K27ac (acetilación de la lisina 9 y la lisina 27 de la histona 3, respectivamente) en un modelo in vivo de isquemia por desvascularización cortical en ratones adultos. Aquí mostramos que, en cultivos primarios de astrocitos de ratón, la exposición a estrés hipoosmótico reduce significativamente los niveles de H3K9ac y H3K27ac de manera transitoria, restaurándose a valores basales tras 24 horas de recuperación en medio isoosmótico completo. Este efecto es prevenido mediante la inhibición de las enzimas desacetilasas de histonas con Tricostatina-A. Los astrocitos sometidos a estrés hipoosmolar mostraron, además, una disminución en la activación de la vía de NF-κB y en la inmunorreactividad para la proteína del Complemento 3 en respuesta a la estimulación con lipopolisacárido bacteriano (LPS). A su vez, la hipoosmolaridad promovió un aumento en la tasa de proliferación astroglial y una reducción en los niveles de ARN mensajero del canal de agua acuaporina-4. Por último, los astrocitos expuestos a hipoosmolaridad parecen presentar cambios en sus capacidades proliferativas. Nuestros resultados indican que los astrocitos expuestos a un microambiente similar al edema presentan alteraciones en la acetilación global de histonas y en la respuesta al estímulo proinflamatorio LPS. Estos hallazgos aportan evidencia sobre mecanismos clave en la respuesta temprana de los astrocitos a la lesión, con posibles implicancias en la progresión del daño. Proponemos que el swelling celular inducido por el edema podría generar una ventana para la remodelación del epigenoma, permitiendo la reconfiguración de múltiples aspectos fenotípicos de los astrocitos. Asimismo, considerando la variedad de estímulos a los que los astrocitos están expuestos en condiciones in vivo, planteamos que la exposición diferencial de la astroglia al edema en una lesión cerebral podría ser un factor que contribuya a la heterogeneidad fenotípica observada en la astrogliosis. Algunos astrocitos, dependiendo de su microambiente local, podrían responder de manera más proliferativa y neuroprotectora, mientras que otros, expuestos a diferentes combinaciones de señales exógenas, podrían adquirir perfiles proinflamatorios. Los resultados obtenidos en este trabajo de tesis de licenciatura son parte de un proyecto que intenta describir en detalle los mecanismos moleculares y epigenéticos que subyacen a la respuesta astroglial en un contexto de lesión cerebral. La descripción de dichos mecanismos es fundamental para el diseño de nuevos blancos terapéuticos.
Abstract:
Astrocytes play a key role in the response to brain injury through a process known as reactive astrogliosis. This phenomenon involves a series of transcriptional, phenotypic, and functional changes that can influence the outcome of brain damage. While astroglial activation in response to various types of injury has been extensively studied, it remains unclear how alterations in osmotic homeostasis—such as those occurring during the development of brain edema—affect their functional state. In this study, we aimed to characterize early changes in the astroglial response induced by hypoosmotic stress associated with cerebral edema, evaluating both epigenetic modifications and their ability to respond to pro-inflammatory stimuli. Previous studies from our laboratory have shown an increase in the epigenetic marks H3K9ac and H3K27ac (acetylation of lysine 9 and lysine 27 on histone 3, respectively) in an in vivo model of ischemia induced by cortical devascularization in adult mice. Here, we show that in primary mouse astrocyte cultures, exposure to hypoosmotic stress significantly reduces the levels of H3K9ac and H3K27ac in a transient manner, returning to baseline values after 24 hours of recovery in complete isoosmotic medium. This effect is prevented by inhibition of histone deacetylase enzymes using Trichostatin-A. Astrocytes subjected to hypoosmotic stress also showed a decrease in NF-κB pathway activation and in immunoreactivity for Complement 3 protein in response to stimulation with bacterial lipopolysaccharide (LPS). Additionally, hypoosmolarity promoted an increase in astroglial proliferation rate and a reduction in mRNA levels of the water channel aquaporin-4. Finally, astrocytes exposed to hypoosmotic stress showed increased proliferative capacities. Our results indicate that astrocytes exposed to an edema-like microenvironment undergo alterations in global histone acetylation and in their response to the pro-inflammatory stimulus LPS. These findings provide evidence for key mechanisms in the early astrocytic response to injury, with possible implications for damage progression. We propose that edema-induced cellular swelling may open a window for epigenomic remodeling, allowing for the reconfiguration of multiple phenotypic aspects of astrocytes. Moreover, considering the variety of stimuli to which astrocytes are exposed in in vivo conditions, we suggest that the differential exposure of astroglia to edema within an injured brain could contribute to the phenotypic heterogeneity observed in astrogliosis. Some astrocytes, depending on their local microenvironment, may respond in a more proliferative and neuroprotective manner, whereas others, exposed to different combinations of exogenous signals, may acquire pro-inflammatory profiles. The results presented in this undergraduate thesis are part of a broader project aimed at thoroughly describing the molecular and epigenetic mechanisms underlying the astroglial response in the context of brain injury. Understanding these mechanisms is essential for the design of new therapeutic targets.
Citación:
---------- APA ----------
Millán, Azul Aymará. (2025). El estrés hipoosmolar en astrocitos como inductor de reactividad : respuesta astroglial y cambios epigenéticos en contexto de edema cerebral. (Tesis de Grado. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001817_Millan
---------- CHICAGO ----------
Millán, Azul Aymará. "El estrés hipoosmolar en astrocitos como inductor de reactividad : respuesta astroglial y cambios epigenéticos en contexto de edema cerebral". Tesis de Grado, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/seminario_nBIO001817_Millan
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